Dengue

La dengue est une maladie endémique dont l’impact en santé publique est considérable dans tous les pays de la zone intertropicale.

La maladie est due à un arbovirus de la famille des Flaviviridae et du genre Flavivirus, dont il existe 4 sérotypes. Il n’y a pas de protection croisée entre eux et l’immunité procurée par l’infection est de longue durée. La maladie est transmise par la piqûre d’un moustique du genre Aedes, principalement Aedes aegypti. A. albopictus joue également un rôle dans l’expansion de la maladie, et localement d’autres espèces peuvent être impliquées.

Le PDVI (Pediatric Dengue Vaccine Initiative) estime que la maladie est endémique dans 125 pays, avec une population à risque de développer l’infection qui dépasse les 3,6 milliards d’individus. Chaque année, 70 à 500 millions de personnes sont infectées, 2,1 millions font des formes graves nécessitant une hospitalisation et plus de 20 000 décèdent, en majorité des enfants. Cependant, du fait de l’absence de laboratoire spécialisé dans beaucoup de régions endémiques et du manque de spécificité des formes cliniques, l’incidence de la dengue et son poids économique sont sous-évalués.

Une majorité de patients infectés présente peu ou pas de symptômes. La forme clinique classique associe une fièvre élevée d’apparition brutale à des signes non spécifiques de type arthralgies, céphalées, douleurs rétro-orbitaires, courbatures et asthénie. L’évolution est le plus souvent favorable, mais l’asthénie et les douleurs peuvent persister pendant plusieurs semaines. Dans 1 à 5 % des cas, l’évolution se fait vers une forme sévère, avec des troubles hémorragiques ou un syndrome de choc, conduisant à la mort dans 30 à 40 % des cas en l’absence de traitement.

Il n’existe pas de traitement spécifique de ces complications. La prise en charge des formes sévères fait appel aux traitements symptomatiques des complications hémorragiques et du syndrome de choc.

La prévention repose sur la lutte anti-vectorielle, qui présente de sérieuses limites sur le terrain.

Le coût humain de la dengue et l’absence de moyen de prévention spécifique et efficace plaident pour le développement d’un vaccin. Les recherches visant à mettre au point un vaccin contre la dengue ont débuté dès les années 1950, après qu’Albert Sabin ait isolé les premiers virus. Elles se sont intensifiées dans les années 1990, mais ont continué de se heurter à des difficultés de plusieurs ordres, tenant particulièrement au fait que le vaccin doit protéger simultanément contre les 4 sérotypes du virus.

Le vaccin contre la dengue Dengvaxia , mis au point par Sanofi Pasteur, a été enregistré dans plusieurs pays d'Amérique latine (Mexique, Salvador et Brésil) et aux Philippines. Environ cinq autres vaccins candidats contre cette maladie sont en cours de développement clinique.

1. Depuis le 18 décembre 2018

, le vaccin Dengvaxia est également autorisé dans les pays de l'Union européenne. L'indication dans le cadre de cette autorisation en limite l'usage aux personnes âgées de 6 à 45 ans qui ont été infectées par le virus de la dengue dans le passé et qui vivent dans des régions où cette infection est endémique. La survenue d'une infection préalable par un virus de la dengue doit être prouvée par un résultat de test positif. Le vaccin est alors administré en trois doses à un intervalle de six mois. L'injection est réalisée par voie sous-cutanée, de préférence dans la partie supérieure du bras.

Données d'efficacité et de tolérance

Les données disponibles montrent l’immunogénicité et l’efficacité adéquates du vaccin Dengvaxia pour la prévention de l’infection symptomatique par le virus de la dengue, et une réduction du nombre de cas hospitalisés et des cas graves chez les enfants de 9 à 16 ans ayant déjà eu un contact avec le virus de la dengue. En revanche, ce vaccin induit une augmentation du risque d'hospitalisation et de dengue grave chez les personnes non antérieurement infectées par le virus de la dengue (séronégatives), en particulier chez les jeunes enfants.

L’Organisation Mondiale de la Santé (OMS) a publié en septembre 2018 de nouvelles recommandations sur le vaccin contre la dengue. Elle considère que les pays ne devront envisager l’introduction du vaccin Dengvaxia que s’ils sont en mesure de minimiser les risques chez les individus séronégatifs. A cet effet elle recommande en priorité une stratégie de dépistage pré-vaccinal afin de ne vacciner que les personnes âgées de plus de 9 ans et présentant des preuves d’une infection antérieure par le virus de la dengue. Si cette stratégie n’est pas applicable, l’OMS considère qu’on pourrait envisager la vaccination sans dépistage préalable du statut sérologique dans les zones où la présence d’un taux de séroprévalence de la dengue chez les enfants de 9 ans et plus est d'au moins 80 %.

L'autorisation de mise sur le marché du vaccin Dengvaxia accordée en décembre 2018 restreint l'indication aux sujets âgés de 9 à 45 ans, vivant en zone d’endémie et ayant un antécédent d’infection par le virus de la dengue. Le vaccin ne doit pas être utilisé dans un contexte de flambée épidémique de dengue dans les régions non endémiques et il n'est pas recommandé chez les voyageurs vivant dans des zones non endémiques et se rendant dans des zones endémiques.

2. Le vaccinDengue Tetravalent Vaccine (Live, Attenuated) Takeda

(laboratoire japonais Takeda, autres noms : Denvax, Qdenga) a fait l'objet d'un avis favorable de l'Agence européenne des médicaments le 13 octobre 2022.

1. Recommandations de l'OMS concernant leDengvaxia

Le Groupe consultatif stratégique d'experts de l'OMS (SAGE) sur la vaccination a examiné leDengvaxia en avril 2016 et a recommandé aux pays de n'envisager l'introduction de ce vaccin que dans les contextes géographiques (nationaux ou infranationaux) de forte endémicité. Unenote de synthèse de l'OMSsur le vaccin contre la dengue, publiée en septembre 2018, fait le point sur l’efficacité, l'immunogénicité et la tolérance de Dengvaxia.

Sur la base de l'analyse des deux essais cliniques de phase 3 réalisés respectivement chez les enfants âgés de 2 à 14 ans dans cinq pays d'Asie et chez les adolescents de 9 ans à 16 ans dans cinq pays d'Amérique du Sud et d'une modélisation mathématique évaluant l'impact en santé publique de l'introduction du vaccin Dengvaxia dans différentes populations, le groupe SAGE estime que l'introduction du vaccin Dengvaxia ne devrait être envisagée que dans les zones géographiques de haute endémicité avec un taux de séroprévalence dans les populations cibles ≥ 70 %.

Le SAGE ne recommande pas l'introduction de la vaccination lorsque que taux de séroprévalence est inférieur à 50 %. La justification de ces recommandations repose, outre la modélisation mathématique, sur le fait que les bénéfices du vaccin ont été observés essentiellement chez les enfants les plus âgés et ceux ayant déjà été en contact avec la dengue ; qu'un sur-risque d'hospitalisation au cours de la 3e année après la vaccination a été montré chez les enfants âgés de 2 ans à 5 ans en Asie (qui n'existait pas chez les enfants de plus de 5 ans).

Par ailleurs, le groupe SAGE considère que la vaccination ne devrait pas être envisagée comme mesure de réponse à une épidémie. Toutefois, lorsqu'une épidémie survient dans une zone éligible à la vaccination selon les critères définis préalablement, la vaccination peut être intégrée à l'arsenal des mesures mises en place pour contrôler l'épidémie.

2. Les recommandations vaccinales contre la dengue pour les territoires ultramarins

Voir les avis du Haut Conseil de la santé publique datés du 22 juin 2016 et du 7 octobre 2016et ceux de la Haute Autorité de santépour La Réunion (janvier 2019) ainsi que Mayotte et les Départements français d'Amérique (mars 2019).

a) Pas de recommandation pour l'introduction de la vaccination contre la dengue à La Réunion et Mayotte

• Ces deux territoires ne sont pas des zones d'endémicité élevée de dengue.
• Le vaccin Dengvaxia n'est donc pas recommandé pour les personnes qui vivent ou se rendent à La Réunion.

b) Dans les territoires français d'Amérique, le vaccin n'est généralement pas recommandé

• Les territoires français d'Amérique sont des zones d’endémie élevée de dengue.
• Cependant, les incertitudes actuelles sur la performance des tests de sérodiagnostic disponibles dans un contexte de diagnostic rétrospectif de l’infection par le virus de la dengue ne permettent pas d'envisager la mise en œuvre d'une stratégie de dépistage pré-vaccinal efficace permettant de ne proposer la vaccination qu’aux personnes ayant un antécédent d’infection par le virus de la dengue (en dehors d’une preuve documentée d’une infection confirmée virologiquement). Par ailleurs, la faisabilité et l'acceptabilité d'une stratégie de dépistage pré-vaccinal ne sont pas à ce jour documentées.
• Par conséquent, la vaccination n'est pas recommandée pour les personnes qui vivent dans les territoires français d’Amérique, excepté pour celles apportant une preuve documentée d’une infection confirmée.
• De plus, la vaccination n'est pas recommandée pour les voyageurs qui se rendent dans les territoires français d'Amérique.

Le vaccin Dengue Tetravalent Vaccine (Live, Attenuated) Takeda ne fait pas encore l'objet d'une recommandation spécifique en France.

Sources : Haut Conseil de la santé publique, Haute Autorité de santé, Organisation mondiale de la santé.

Etant donné l'absence de données sur la tolérance, d'immunogénicité ou d'efficacité chez les voyageurs vivant dans des zones non endémiques et se rendant dans des zones endémiques, la vaccination de ces personnes n'est pas recommandée.

• Dengvaxia : trois injections : 0 mois, 6 mois et 12 mois.
• Dengue Tetravalent Vaccine (Live, Attenuated) Takeda : deux doses à trois mois d'intervalle.

Epidémiologie de la dengue dans les territoires français ultramarins.

1. La Réunion

Le virus de la dengue a circulé régulièrement sur l'île de La Réunion (population estimée à 883 247 habitants en 2018) au cours des dernières décennies. Le vecteur incriminé était A. albopictus. Une étude de séroprévalence réalisée en 2008 chez les donneurs de sang montrait un taux de séroprévalence à 3,1 %. Il augmentait avec l’âge (8,8 % chez les plus de 50 ans (3). Après une épidémie massive en 1977-1978, avec un taux d'attaque d'environ 30 à 35 %, des épisodes limités de transmission de la dengue pendant l'été austral sont survenus à plusieurs reprises de 2004 à 2017. Le nombre de cas restait limité : 231 cas en 2016, 228 cas en 2004 et des épisodes avec moins de 30 cas par an entre 2005 et 2015. En 2017, 97 cas ont été identifiés mais, pour la première fois, la transmission ne s'est pas interrompue pendant l'hiver austral (juin à octobre).

L'épidémie la plus récente s'est déclarée en 2018, avec au 30 décembre une estimation de plus de 26.000 cas cliniquement évocateurs (données médecins sentinelles), dont 6.763 cas confirmés biologiquement. Le pic de l'épidémie a été observé en mai 2018 et il n'y a pas eu d'arrêt de la transmission pendant l'hiver austral.Au cours l'épidémie de 2018, le seul sérotype détecté était le DENV-2. Au 30 décembre 2018,155 cas avaient été hospitalisés et 26 cas classés comme cas graves de dengue. Le nombre de décès dus à la dengue signalés pendant l'épidémie était de 6. Les données concernant les cas hospitalisés jusqu'en novembre 2018 montrent que 59 % des cas hospitalisés concernaient des personnes âgées de 15 à 64 ans (5 % des enfants de moins de 15 ans et 36 % des adultes de 65 ans et plus). Environ un tiers des patients hospitalisés pour une dengue présentaient au moins un facteur de risque (grossesse, immunodépression, thrombocytopénie, drépanocytose). Au total, la situation épidémiologique de la dengue à La Réunion est caractérisée jusqu'en 2016 par une circulation discontinue de faible intensité avec de longues périodes inter-épidémiques.

Depuis 2017, on assiste à un phénomène épidémique associé au maintien d'une transmission de faible intensité pendant l'hiver austral. A ce stade, il apparaît prématuré de conclure à une endémisation de la dengue sur l'île de la Réunion.

Modélisation du risque d'une épidémie de dengue en 2019.

Devant l'évolution du profil épidémiologique de la dengue sur l'ile de La Réunion en 2017 et début 2018, l'équipe de modélisation mathématique des maladies infectieuses de l'Institut Pasteur a réalisé, en lien avec Santé Publique France, une modélisation de la transmission de la dengue qui prend en compte l'épidémiologie récente de la dengue ainsi que les conditions météorologiques et climatiques locales. Il s'agissait d'analyser le risque de survenue d'une deuxième vague épidémique en 2019 et son ampleur. Selon cette modélisation, le développement d’une deuxième vague épidémique à l’été austral 2018-19 apparaissait dans la quasi-totalité des scenarii testés. Le scénario qui offrait la meilleure adéquation aux données anticipait que l’épidémie allait reprendre et concerner entre 17 % et 50 % de la population d’ici à fin 2019 (taux d'infection qui lorsqu'on le cumule avec le taux de séroprévalence actuel reste inférieur au seuil de 80 % retenu par l'OMS pour envisager la vaccination sans dépistage préalable).

Presque tous les modèles indiquaient que la proportion d’individus infectés durant la première vague simulée se situe entre 5 et 10 % de la population.

2. Mayotte

La situation épidémiologique de la dengue à Mayotte (population estimée en 2018 : 260 372 habitants ) est caractérisée par une circulation faible du virus de la dengue entre 1993 et 2006 avec des épidémies en 2010 (une centaine de cas documentés biologiquement) et 2014 (522 cas confirmés biologiquement), en lien avec l’épidémiologie de la dengue aux Comores. Les épidémies de dengue à Mayotte sont liées à celles des Comores, l'île de Mayotte étant située dans l'archipel des Comores. Trois grandes épidémies de dengue ont été recensées aux Comores. En 1993, une grande épidémie sur l'île de la Grande Comore (410.736 habitants en 2016) a touché entre 56.000 et 75.000 personnes; aucun décès n'a été rapporté. Le sérotype en circulation à l'époque était DENV-1. En 2010, une épidémie moins importante a affecté 1.800 personnes et le DENV-3 était le sérotype en circulation. En novembre 2013, le DENV-2 était le sérotype circulant lors d'une autre épidémie signalée sur la Grande Comore, avec d'autres cas signalés à Mayotte. Le nombre de cas confirmés biologiquement était de 522 cas à la fin de l'épidémie en 2014, au cours de laquelle 84,9 % des cas étaient âgés entre 15 et 65 ans, avec un taux d'hospitalisation de 12,8 %.

3. Antilles

La situation épidémiologique de la dengue aux Antilles est caractérisée par une circulation continue du virus de la dengue avec des épidémies récurrentes depuis les années 2000, dont une épidémie majeure en 2009-10.

Depuis 2016 la circulation du virus était faible dans le contexte de l'épidémie de Zika. Une reprise récente de la transmission depuis fin 2018 est observée. La séroprévalence estimée en 2011 chez les personnes âgées de 18 ans et plus était de 90 % en Martinique et 96 % en Guadeloupe. On ne dispose d'aucune étude de séroprévalence chez l'enfant et le jeune de moins de 18 ans. Il y a eu 5 grandes épidémies de dengue en Martinique (population estimée en 2018 : 368.640 habitants) et en Guadeloupe (population estimée en 2018 : 386.823 habitants) au cours des 20 dernières années.

En Martinique, l'épidémie la plus importante (en nombre de personnes affectées et en nombre d'hospitalisations) s'est produite en 2010 avec environ 40.000 personnes concernées (estimations à partir des données issues des réseaux de médecins sentinelles), dont 636 ont nécessité une hospitalisation. Au cours de cette épidémie, 18 décès sont survenus, contre 3 ou 4 au cours des autres épidémies ces dernières années.

La situation en Guadeloupe a été similaire ces dernières années, avec la plus grande épidémie en 2009-10 (43.800 personnes affectées, dont 411 personnes hospitalisées). Les épidémies sur les deux îles étaient généralement causées par les mêmes sérotypes de dengue.

4. Guyane

La situation épidémiologique de la dengue en Guyane (population estimée en 2018 : 287.504 habitants) est caractérisée par une circulation ancienne du virus avec des épidémies récurrentes depuis les années 1970, dont une épidémie majeure en 2006 puis 2009 et 2012-13, et un niveau de séroprévalence légèrement plus faible qu’aux Antilles (autour de 70 % selon des données provisoires de 2017) avec des disparités territoriales. Plusieurs épidémies se sont produites en Guyane au cours des deux dernières décennies. La plus importante, en termes de nombre de cas, est survenue en 2005-2006, avec 16 200 personnes affectées. Cependant, lors d'une épidémie plus récente en 2012-13 le taux d'hospitalisation était beaucoup plus élevé (5,3 %), avec 6 décès enregistrés.