Si la mère est traitée par infliximab, les vaccins vivants atténués chez l'enfant doivent être décalés à 12 mois après la naissance et ne sont pas recommandés pendant l’allaitement

L’infliximab (REMICADE®, FLIXABI®, INFLECTRA®, REMSIMA®, ZESSLY®), un anticorps monoclonal chimérique humain/murin de type IgG1 qui inhibe l'activité du TNF-alpha (TNF), est indiqué dans le traitement de la polyarthrite rhumatoïde, de la maladie de Crohn (chez l’adulte et chez l’enfant), de la rectocolite hémorragique (chez l’adulte et chez l’enfant), de la spondylarthrite ankylosante, du rhumatisme psoriasique et du psoriasis.

En accord avec l’Agence européenne des médicaments (EMA) et l’Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM), les titulaires des autorisations de mise sur le marché des spécialités à base d’infliximab ont diffusé les informations suivantes qui ont été reprises par l’ANSM sur son site internet le 7 avril 2022.

Concernant les nourrissons exposés à l’infliximab in utero (c’est-à-dire pendant la grossesse)

L’infliximab traverse le placenta et a été détecté dans le sérum de nourrissons jusqu’à 12 mois après la naissance. Après une exposition in utero, les nourrissons peuvent présenter un risque accru d’infections, y compris des infections disséminées graves pouvant devenir fatales. Par conséquent, les vaccins vivants (VV) (tels que le vaccin BCG) ne doivent pas être administrés aux nourrissons exposés_in utero_ à l’infliximab pendant 12 mois après la naissance.

S’il existe un réel bénéfice clinique pour le nourrisson, l’administration d’un VV pourra être envisagée plus tôt si les taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables ou si l’administration d’infliximab a été limitée au premier trimestre de la grossesse.

Concernant les nourrissons exposés à l’infliximab via le lait maternel

L’infliximab a été détecté à de faibles concentrations dans le lait maternel ainsi que dans le sérum de nourrissons après exposition à l’infliximab via le lait maternel. Par conséquent, l’administration d’un VV à un nourrisson allaité lorsque la mère est traitée par l’infliximab n’est pas recommandée, sauf si les taux sériques d’infliximab chez le nourrisson sont indétectables.

Les RCP correspondants sont en cours de mise à jour. En France, les vaccins concernés chez le nourrisson sont les vaccins contre la rougeole, les oreillons, la rubéole, la varicelle, la fièvre jaune, les rotavirus ainsi que le BCG.

Qu’en est-il des autres anti-TNF ?

A ce jour, ces nouvelles recommandations ne concernent _a priori_pas les autres classes d’anti-TNF (adalimumab, certolizumab pegol, étanercept, golimumab). Que disent les RCP et le Centre de Référence sur les Agents Tératogènes (CRAT) concernant ces molécules ?

Concernant les nourrissons exposés via le lait maternel , ni les RCP ni le CRAT n’émettent de recommandations particulières.

Concernant les nourrissons exposés in utero

• Adalimumab (HUMIRA®, AMGETIVA®, AMSPARITY®, HULIO®, HYRIMOZ®, IDACIO®, IMRALDI®, YUFLYMA®) : selon le RCP, il est recommandé de ne pas administrer de VV à des nourrissons qui ont été exposés à l’adalimumab in utero pendant les # 5 mois

suivant la dernière injection d’adalimumab chez la mère pendant la grossesse. Le CRAT ne se prononce pas sur la notion de délai et positionne le dosage de la molécule avant vaccination.

• Certolizumab pegol (CIMZIA®) : selon le RCP , il est recommandé d’attendre au moins 5 mois après la dernière administration de CIMZIA® chez la mère pendant la grossesse avant l’administration d'un VV, à moins que le bénéfice de la vaccination l’emporte clairement sur le risque théorique d’une administration de vaccin vivant chez le nourrisson. Le CRAT précise qu’en cas de besoin, il est nécessaire d’attendre par précaution 2,5 mois après la dernière injection maternelle pour vacciner un nouveau-né avec un VV.
• Etanercept (ENBREL®, BENEPALI®, ERELZI®, NEPEXTO®) : selon le RCP , il est déconseillé d'administrer un VV à un nourrisson jusqu’à # 16 semaines

après la dernière dose reçue par la mère. Le CRAT recommande en cas de besoin d’attendre par précaution # 15 jours

après la dernière injection maternelle pour vacciner le nouveau-né avec un vaccin vivant.

• Golimumab (SIMPONI®) : selon le RCP , il est recommandé de ne pas administrer de VV aux nourrissons exposés_in utero_ au golimumab dans les # 6 mois

suivant la dernière injection de golimumab à la mère au cours de la grossesse. Le** CRAT **** ne se prononce pas sur la notion de délai et positionne le dosage de la molécule avant vaccination.**

Que disent les recommandations sur l’administration des vaccins vivants chez les enfants exposés_in utero_ ou par l’allaitement aux anti-** TNF**?

Cette situation peu fréquente n’est pas prise en compte dans les recommandations françaises, qu’il s’agisse du calendrier vaccinal ou des recommandations qui concernent spécifiquement les personnes immunodéprimées.

Selon les recommandations anglaises, il ne faut pas débuter les vaccinations avec un VV avant le 6^e mois. Les recommandations canadiennes proposent un délai identique en cas d’exposition in utero, un délai moindre pouvant être discuté au cas par cas pour le rotavirus ; par contre un exposition aux anti-TNF via l’allaitement ne constitue par une contre-indication à l’usage de VV. Les recommandations australiennes proposent également de ne pas débuter les vaccinations avec un VV avant le 6^e mois. Il est recommandé d’attendre l’âge d'un an dans les recommandations américaines (Red Book of the American Academy of Pediatrics (31^st edition, pages 85-87).

Quelles sont les données de la littérature ?

Les événements indésirables graves en lien avec l’administration d’un VV chez les nourrissons nés de mère traitée par anti-TNF semble exceptionnels.

Un seul cas de BCGite disséminée a été rapporté chez un nourrisson exposé à l’infliximab in utero. Ce bébé né en bonne santé d’une mère traitée par infliximab a été vacciné par BCG à l'âge de 3 mois. Il est décédé à l’âge de 4 mois et demi d’une infection disséminée par BCG. (J Crohns Colitis. 2010 Nov;4(5):603-5.).

Plusieurs études se veulent rassurantes :

• Une étude rétrospective française a porté sur 4 741 enfants nés de mères atteintes de MICI (maladie inflammatoire chronique de l'intestin) entre 2013 et 2014, dont 670 avaient été exposés à des agents anti-TNF en période anténatale, avec des thiopurines concomitantes dans 16,0 % des cas (n = 107) et des stéroïdes dans 19,3 % des cas (n = 214). Parmi ces 670 enfants, dont 315 (47 %) ont été exposés jusqu'à l'accouchement, 88 (13,1 %) ont reçu le BCG en moyenne à 4,3 mois (± 3,9). Chez ces enfants, 64/88 (73 %) ont reçu le vaccin BCG avant l'âge de 6 mois. Aucun événement indésirable grave lié au BCG n'a été observé au cours de la première année. (Aliment Pharmacol Ther . 2019 Dec;50(11-12):1181-1188.)
• Une autreétude multicentrique rétrospective française a inclus entre février 2016 à septembre 2017 143 patientes enceintes (113 maladies de Crohn et 30 rectocolite hémorragiques), traitées par anti-TNF (infliximab (n= 86, 60 %), adalimumab (n=53, 37 %), certolizumab (n= 3, 2 %), golimumab (n=1). Les thiopurines étaient associées chez 30 (21 %) patientes. L’ anti-TNF était interrompu avant 24-26 SA chez 74 (58 %) patientes et repris ou poursuivi après l’accouchement chez 131 (92 %) patientes. Les informations sur la vaccination étaient disponibles dans 120 cas. Le BCG était réalisé chez 33 (27,5 %) nourrissons dont 19 (16 %) avant 6 mois. Un abcès local d’évolution favorable et une inflammation locale évoluant pendant un an ont été observés. Soixante-douze (60 %) nourrissons étaient vaccinés par le vaccin ROR, sans complications. Sept (6 %) nourrissons étaient vaccinés contre le rotavirus, dont 5 avant 6 mois et sans complication.
• Une étude coréenne a évalué les effets indésirables de la vaccination par le BCG de 90 nourrissons qui ont été exposés pour la dernière fois à des anti-TNF à une médiane de 30 semaines d'aménorrhée. Après avoir été vaccinés à un âge médian de 6 mois (intervalle, 0,25-11 mois), trois nourrissons (3,3 %) ont présenté un gonflement au point d'injection, dont deux ont également présenté une lymphadénopathie axillaire. Les taux d'événements indésirables étaient similaires entre les nourrissons qui avaient été exposés pour la dernière fois aux anti-TNF avant le troisième trimestre (n = 35) et ceux qui avaient été exposés pour la dernière fois au cours du troisième trimestre (n = 55). Tous les effets indésirables ont été spontanément résolutifs et il n'y a pas eu d'effets indésirables graves. (J Crohns Colitis. 2020 Dec 2;14(12):1780-1784)
• Dans une petite série portant sur 12 enfants nés de mères traitées par anti-TNF au cours de leur grossesse, 4 enfants ont reçu le BCG et 4 ont reçu le vaccin contre le rotavirus avant 6 mois, sans effet indésirable spécifique. (Intest Res. 2019 Apr;17(2):237-243.)
• Une étude tchèque a inclus 72 enfants nés de mère traitées par anti-TNF, qui ont été comparés à un groupe témoin de 69 enfants non exposés. La plupart (89 %) des enfants ont été vaccinés selon les recommandations du pays pour les vaccins DTP, Hib, pneumocoque, ROR, BCG et sur volontariat contre les rotavirus. Sur les 15 enfants nés de mère traitée par infliximab et vaccinés par BCG au cours de la première semaine de vie, 4 ont développés une réaction locale importante compliquée dans un cas d’une adénopathie axillaire. Aucun autre effet indésirable n’a été signalé (Inflamm Bowel Dis. 2019 Mar 14;25(4):789-796.)
• On peut également signaler 3 cas de vaccination contre les rotavirus avant l’âge de 56 mois (administration par inadvertance) chez des enfants exposés in utero à l’infliximab sans effet indésirable. (J Immunological Sci. (2020) ; 4(4): 41-44.).