La vaccination pourra-t-elle stopper l'épidémie de monkeypox ?

Avec plus de 16.000 cas dans 75 pays, l'épidémie de variole du singe ou monkeypox prend des proportions préoccupantes. C'est aussi le cas en France, où 1 567 cas confirmés ont été rapportés au 21 juillet 2022, contre 912 cas le 12 juillet. L'Organisation mondiale de la santé a déclaré l' urgence de santé publique de portée internationale. Cette déclaration officielle concerne un événement extraordinaire qui constitue un risque pour la santé publique d'autres États. Selon le Règlement sanitaire international (RSI) de 2005, les États ont alors l'obligation légale de réagir rapidement : ils doivent renforcer la surveillance de la variole du singe et mettre en place des actions de santé publique pour contrer son expansion.

1. Quelques rappels sur la maladie

Le monkeypox est une zoonose, c'est-à-dire une maladie animale transmissible à l'homme. Cette maladie est causée par un virus et plus précisément un poxvirus ("pox" vient de l'anglais "pock, qui désigne une pustule), l’orthopoxvirus simien ou virus monkeypox. Ce virus a été isolé initialement chez le singe, d'où son nom, mais presque par accident. En réalité le virus monkeypox infecte de nombreux autres animaux, notamment les rongeurs qui en sont le réservoir principal.

Pendant longtemps, le monkeypox était principalement observé dans les régions de forêt tropicale humide d’Afrique du Centre et de l’Ouest. Des cas ont cependant été régulièrement décrits dans d'autres pays, notamment après contact avec des animaux de compagnie infectés importés. Le virus de la variole du singe se transmet à l’être humain par un contact étroit avec une personne ou un animal infecté, ou avec des matériaux contaminés par le virus.

Une forme épidémique émergente de la maladie a débuté en dehors de sa zone initiale africaine de prédilection en mai 2022. L'Europe est la plus touchée (Espagne, Italie, France) mais aussi les Etats-Unis et le Canada. À ce jour, la très grande majorité des cas sont survenus chez des hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH), essentiellement ceux ayant plusieurs partenaires.

La transmission de cette nouvelle forme de l'infection est exclusivement inter-humaine. Il existe plusieurs modes de transmission du virus :

• le plus souvent la transmission est directe, lors d'un contact étroit avec des lésions de la peau (boutons ou croûtes d'une personne infectée) ou des muqueuses, ou par voie respiratoire (gouttelettes respiratoires transmises lors de longs face-à-face ou de baisers ; il n'y a pas de transmission par aérosols) ;
• la transmission peut aussi être indirecte, par l'intermédiaire de matériaux contaminés, comme la literie.

Les rapports sexuels réunissent toutes les conditions pour une contamination. Avoir plusieurs partenaires augmente le risque d’être exposé au virus.

Les signes cliniques du monkeypox débutent après une incubation en moyenne de 7 à 14 jours (extrêmes de 5 jours à 21 jours). Une fièvre accompagnée d'adénopathies, de myalgies et d'une asthénie peut être observée au tout début, rapidement suivie par une éruption de la muqueuse buccale (J1-J2) puis de la peau à partir de J2. L'éruption est d'abord constituée de macules débutant sur la face et s'étendant vers les membres en 24 h, puis les paumes des mains et les plantes des pieds (J2-J3). Des vésicules d'un diamètre de 3 mm environ et contenant un liquide clair apparaissent ensuite (J4-J5). Celles-ci se transforment en pustules contenant un liquide opaque, pointues, fermes, d'un diamètre de 2 mm environ (J6-J7). Les pustules ont pour particularité de devenir ombiliquées (c'est-à-dire avec une dépression au centre) puis ulcérées ; elles atteignent alors un diamètre d'environ 5 mm. Une croûte se forme, annonçant l'évolution vers la cicatrisation à partir de J14. Tous ces stades, y compris celui de croûte, sont contagieux.

Une étude récente publiée dans le New England Journal of Medicine, portant sur 528 cas survenus dans 16 pays, montre une grande variété des signes cliniques. Une éruption cutanée était observée dans 95 % des cas : 64 % avaient moins de 10 lésions, 73 % avaient des lésions anogénitales et 41 % des lésions muqueuses. Une fièvre précédait l'éruption dans 62 % des cas, souvent accompagnée d'une lymphadénopathie (56 %), d'une fatigue (41 %), de myalgies (31 %) ou de céphalées (27 %). Des infections sexuellement transmissibles concomitantes ont été signalées chez 29 % des cas (109/377 testés). Soixante-dix cas (13 %) ont été hospitalisés pour des douleurs importantes, une surinfection des tissus mous, une pharyngite limitant la prise orale, des lésions oculaires, des lésions rénales aiguës, une myocardite ou pour contrôler l'infection. Aucun décès n'a été signalé.

Le diagnostic de confirmation est biologique et fait appel à la détection du génome viral dans les lésions. Le traitement est surtout symptomatique. En cas de forme grave un anti-viral, le Tecovirimat, peut être utilisé.

Au total, la "nouvelle" forme clinique de monkeypox guérit spontanément après 2 à 4 semaines d'évolution. En Afrique, la maladie peut se compliquer d’une surinfection des lésions cutanées ou d’atteintes respiratoires, digestives, ophtalmologiques ou neurologiques ; la létalité y est de 3 à 6 % environ, avec des formes graves plus fréquentes chez les enfants et les personnes immunodéprimées. Au cours de l'épidémie actuelle, aucun décès n'a été rapporté en France et les formes graves semblent rares. Autre particularité : la fréquence des formes ano-génitales, en liaison avec le mode de transmission.

2. Les vaccins disponibles

Les vaccins à base de virus de la vaccine employés dans le cadre du programme d’éradication de la variole offraient également une protection contre la variole du singe. Ces vaccins dits de première génération étaient mal tolérés et pouvaient entrainer des complications :

• l’encéphalite et l’encéphalopathie post-vaccinale : rares, de l’ordre de cinq à plusieurs centaines par million de personnes vaccinées, mais graves, l’encéphalite étant mortelle dans 10 à 35 % des cas ;
• l’eczema vaccinatum : favorisé par un eczéma pré-existant ;
• la vaccine progressive (vaccinia necrosum) : essentiellement chez des personnes immunodéprimées, avec une mortalité de l’ordre de 50 % ;
• la vaccine généralisée : plus fréquente que la vaccine progressive, d’évolution généralement favorable ;
• l’inoculation accidentelle de l'entourage, notamment les nouveau-nés : de l’ordre de 60 pour 100 000 vaccinés, guérissant le plus souvent ;
• des complications cardiaques, essentiellement à type de myo-péricardites révélées par les campagnes intensives de revaccination menées aux Etats-Unis depuis 2001 avec un vaccin de première génération.

La fréquence et la gravité de ces complications ont justifié un nombre important de contre-indications.

Les vaccins de seconde génération , produits à partir des souches vaccinales historiques adaptées en culture cellulaire, ont une meilleure qualité microbiologique mais sont associés aux mêmes risques d'effets indésirable que les vaccins de première génération. Les vaccins antivarioliques de première et de seconde génération contiennent le virus de la vaccine, un virus proche du virus de la variole dont l'origine n'est pas connue avec précision, capable d'immuniser les personnes qui le reçoivent en provoquant une maladie très atténuée par rapport à la variole.

Un vaccin plus récent, dit de troisième génération , a été mis au point. Il s'agit du virus vivant modifié de la vaccine Ankara, fabriqué par le laboratoire danois Bavarian Nordic. La souche virale utilisée (modified vaccinia Ankara virus de Bavarian Nordic ou MVA-BN) a été fortement atténuée et présente l’avantage d’être non réplicative (elle ne peut pas se multiplier dans l’organisme humain), contrairement aux vaccins de première génération et de deuxième génération, qui contiennent le virus de la vaccine. Le vaccin MVA-BN est globalement bien toléré. Les effets indésirables les plus fréquents (chez plus d'un vacciné sur 10) associés à l'administration du vaccin MVA-BN sont sans gravité. Il s'agit de réactions au site d'injection (douleur, rougeur, gonflement, induration, démangeaisons) et de réactions générales telles que douleurs musculaires, maux de tête, fatigue, nausées, myalgies et frissons. Les personnes atteintes de dermatite atopique peuvent présenter des réactions cutanées locales plus intenses (telles que rougeur, gonflement et démangeaisons) et d'autres symptômes généraux (tels que maux de tête, douleurs musculaires, sensation de malaise ou de fatigue), ainsi qu'une poussée ou une aggravation de leur état cutané.

Plusieurs études d'observation ont montré que la vaccination préalable contre la variole avec un vaccin de première ou de deuxième génération était efficace à environ 85 % pour prévenir la variole du singe et qu’elle permettait d’atténuer les symptômes de la maladie.

L'efficacité du vaccin MVA-BN contre la variole du singe a été extrapolée à partir d'essais d'immunogénicité chez l'homme et de données d'efficacité provenant d'études précliniques en comparaison avec le vaccin de deuxième génération ACAM2000.

Le vaccin MVA-BN est disponible dans différents pays sous plusieurs noms, chacun d'eux étant associé à une procédure d'autorisation de mise sur le marché spécifique (notamment Imvanex en Europe, Jynneos aux Etats-Unis ou Imvamune au Canada). Des doses du vaccin Jynneos ont été importées des Etats-Unis pour vacciner contre la variole du singe, dans un contexte d'approvisionnement tendu.

A noter que seul le vaccin Jynneos avait une autorisation de mise sur le marché pour la prévention du monkeypox, contrairement au vaccin Imvanex. L'Agence européenne des médicaments (EMA) vient d'élargir l'autorisation du vaccin Imvanex à la vaccination contre le monkeypox.

3. Les recommandations vaccinales

Dans le contexte de progression exponentielle de la variole du singe en Europe, en particulier en France, exclusivement, dans la population des hommes ayant des rapports sexuels avec des hommes et multipartenaires, sans lien direct avec des personnes de retour de zone endémique, la Haute Autorité de santé (HAS) recommande de renforcer autant que possible la vaccination post-exposition telle que proposée dans l’avis du 20 mai 2022. Le vaccin doit être administré le plus tôt possible, au mieux dans les 4 jours après le contact à risque et au maximum 14 jours après. Il est important de vacciner de manière précoce les personnes à risque de forme grave.

La HAS recommande également qu’une vaccination en pré-exposition par le vaccin de troisième génération MVA-BN (Imvanex ou Jynneos) puisse être proposée aux personnes à très haut risque d’exposition, avec une priorisation des populations à vacciner comme suit :

1. Les hommes ayant des relations sexuelles avec des hommes (HSH) rapportant des partenaires multiples et les personnes trans rapportant des partenaires sexuels multiples ;
2. Les personnes en situation de prostitution ;
3. Les professionnels des lieux de consommation sexuelle, quel que soit le statut de ces lieux.

La HAS ne recommande pas, à ce stade, la vaccination systématique en pré-exposition des professionnels à très haut risque d’exposition professionnelle au monkeypox (notamment les professionnels des laboratoires et des centres de référence travaillant sur du matériel à orthopoxvirus, ou les professionnels de santé amenés à prendre en charge un nombre importants de patients potentiellement infectés). En cohérence avec les données épidémiologiques disponibles à ce jour, ces professionnels sont en effet considérés comme étant à très faible risque, les mesures d’hygiène habituelles et le port d’équipement de protection individuelle leur permettant de se prémunir d’une infection. Cependant, une vaccination en pré-exposition pourra être envisagée, au cas par cas, notamment en raison de leur exposition au virus, de facteurs de risques individuels de formes graves ou à leur demande.

Ces recommandations ont été prises en compte par le système d'aide à la décision vaccinale MesVaccins (outil en ligne sans enregistrement de données ou intégré au carnet de vaccination électronique). Des informations complémentaires sur l'enregistrement des vaccins antivarioliques dans les dossiers médicaux sont disponibles ici :

• NUVA (nomenclature unifiée des vaccins) sur le serveur multi-terminologies de l'Agence du numérique en santé ;
• Démonstrateur NUVA ;
• Sélecteur de vaccins.

Un nouveau système d'aide à la décision vaccinale plus performant est en préparation ; il sera disponible avant fin 2022.

4. Autres mesures de lutte contre la maladie

Le respect des mesures d'hygiène est essentiel pour prévenir la maladie, celle-ci se transmettant lors de contacts rapprochés.

Les personnes malades sont isolées, avec couverture des lésions cutanées et port d'un masque chirurgical. Les professionnels de santé sont équipés d'une tenue de protection, de gants, d'un masque FFP2 et de lunettes.

Pour un patient atteint d’une forme grave de la maladie un antiviral, le Tecovirimat, peut être utilisé après avis spécialisé.

La stratégie du contact-tracing est difficile à mettre en oeuvre. La plupart des cas ne déclarent pas l’ensemble de leurs contacts, en particulier ceux survenus dans le cadre de rapports sexuels anonymes. Ainsi, cette stratégie évolue vers une stratégie de " contact-warning" : les cas sont informés de la nécessité de prévenir leurs contacts du risque de contamination.

Les personnes infectées ou suspectes de l'être ne doivent pas participer à des rassemblements impliquant des contacts physiques intimes ou sexuels entre les participants. En population générale, seules les personnes en contact physique étroit avec une personne présentant un monkeypox avec des signes cliniques risquent d'être infectées (avis du Haut Conseil de la santé publique du 8 juillet 2022).

5. Comment pourrait évoluer le monkeypox émergent ?

Le propre d'une maladie émergente est son imprévisibilité. Ceux qui ont cherché à prédire l'évolution de la covid 19 se sont souvent trompés. Il faut donc rester modeste et reconnaître que l'on ne sait pas, tout au plus peut-on évoquer des possibilités. La dynamique de l'épidémie est déterminée par ses trois acteurs habituels : l'homme, le virus et l'environnement. En l'occurrence, pour la variole du singe, la transmission dépend surtout, à ce stade, des comportements humains, de la capacité du virus à évoluer et de l'efficacité des mesures de protection, en particulier de la vaccination.

Les mesures prises initialement n'ont pas pour l'instant permis de contenir l'expansion de la maladie mais celle-ci reste limitée aux groupes à risque et les formes graves restent exceptionnelles. On ne peux pas exclure une aggravation de l'épidémie et sa diffusion dans la population générale, chez des personnes sans facteur de risque. On sait que le risque de forme grave est augmenté chez les personnes immunodéprimées, les femmes enceintes (en raison de la transmission materno-foetale ou périnatale pouvant entrainer une forme grave chez le nouveau-né), et plus généralement chez les enfants, par surinfection des lésions cutanées ou en raison d’atteintes respiratoires ou digestives. Cependant, contrairement au SARS-CoV-2, le virus monkeypox ne se transmet pas par aérosol ; le risque de pandémie est donc très faible.

Selon Federica Palma et Sylvain Brisse, cette émergence "est entourée de mystère". L'infection à virus monkeypox est survenue chez des personnes sans lien apparent entre elles, laissant penser que le virus a peut-être progressé silencieusement. Le virus monkeypox est un virus à ADN dont il existe deux variants génétiques, ou clades : le clade d’Afrique centrale et celui d’Afrique occidentale, auquel appartient le virus actuel. Celui-ci est génétiquement proche des virus à l'origine de cas importés au Royaume-Uni, en Israël et à Singapour entre 2018 et 2019. Les auteurs font une remarque intéressante. Si l'épidémie a probablement une origine unique, l'évolution du virus n’est pas très récente : il diverge en effet en moyenne de 50 mutations par rapport au virus de 2018-2019, alors que la fréquence annuelle de mutation des orthopoxvirus est de 1 à 2 mutations pour 200 000 nucléotides (taille du génome viral). Un autre problème pourrait être l'adaptabilité du virus à un réservoir animal extra-africain, qui faciliterait l'endémisation de la maladie, c'est-à-dire sa persistance prolongée dans les territoires concernés.

D'autres évolutions observées chez les virus responsables de l’épidémie pourraient être associées à la transmission interhumaine. La surveillance génétique moléculaire des virus est nécessaire pour comprendre l’épidémiologie extra-africaine de la variole du singe.

On espère que la vaccination permettra de stopper l'épidémie avant qu'elle ne prenne une ampleur démesurée. C'est toute la difficulté de la prévention : soit l'épidémie continuera à progresser et certains diront qu'il aurait fallu en faire plus (vacciner au-delà des groupes à risque), soit l'épidémie décroîtra et d'autres (peut-être les mêmes) diront qu'on en a trop fait... Pour l'instant le spectre de décision est toutefois étroit, le nombre de doses étant restreint.

Sources : Haute Autorité de santé, Haut Conseil de la santé publique, Société française de microbiologie.