SILGARD

Vaccin contre les papillomavirus humains à base de VLP (Virus Like Particles ou pseudo particules virales), quadrivalent (types 6, 11, 16 et 18), recombinant, adsorbé

Suspension injectable* (IM) : Seringue préremplie de 0,5 ml + 2 aiguilles avec 3 présentations:

• en boîte unitaire,

• en boite de 10 flacons unidoses,

• en boite de 20 flacons unidoses

* Avant agitation, Silgard peut apparaître comme un liquide clair avec un précipité blanc. Après une agitation minutieuse, le liquide est blanc, trouble.

Par dose (0,5 ml) :

• Protéine L1 de papillomavirus humain(1) de type 6(2) (3) : 20 µg
• Protéine L1 de papillomavirus humain(1) de type 11(2) (3) : 40 µg
• Protéine L1 de papillomavirus humain(1) de type 16(2) (3) : 40 µg
• Protéine L1 de papillomavirus humain(1) de type 18(2) (3) : 20 µg

(1) Papillomavirus humain = HPV.
(2) Protéine L1 sous la forme de pseudo-particules virales produites sur des cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 [souche 1895]) par la technique de l'ADN recombinant.
(3) Adsorbée sur sulfate d'hydroxyphosphate d'aluminium amorphe (Al : 225 µg) comme adjuvant.

Excipients : chlorure de sodium, L-histidine, polysorbate 80, borate de sodium, eau ppi.

Silgard est un vaccin indiqué à partir de 9 ans pour la prévention des :

• Lésions génitales précancéreuses (du col de l'utérus, de la vulve et du vagin) et du cancer du col de l'utérus dus à certains types oncogènes de Papillomavirus Humains (HPV) ;
• Verrues génitales externes (condylomes acuminés) dus à des types HPV spécifiques.

Voir les rubriques du RCP "Mises en garde spéciales et précautions d'emploi" et "Propriétés pharmacodynamiques" pour des informations importantes sur les données soutenant ces indications. Voir aussi la rubrique "Autres informations" de cette fiche.

Silgard doit être utilisé sur la base des recommandations officielles.

Sujets âgés de 9 à 13 ans inclus

Silgard peut être administré selon un schéma en 2 doses (0,5 ml, à 0,6 mois)

Si la 2 ème dose de vaccin est administrée moins de 6 mois après la 1ère dose, une 3ème dose devra toujours être administrée.

Silgard peut également être administré selon un schéma en 3 doses (0,5ml, à 0,2,6 mois).

La deuxième dose doit être administrée au moins 1 mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an.

Sujets âgés de 14 ans et plus

Silgard doit être administré selon un schéma en 3 doses (0,5ml, à 0,2,6 mois).

La deuxième dose doit être administrée au moins 1 mois après la première dose, et la troisième dose doit être administrée au moins 3 mois après la deuxième dose. Les trois doses doivent être administrées en moins d'un an.

Silgard doit être utilisé selon les recommandations officielles.

Population pédiatrique: L'efficacité et la tolérance deSilgardn'ont pas été évaluées chez les enfants de moins de 9 ans. Aucun donnée n'est disponible.

Il est recommandé aux sujets qui ont reçu une première dose deSilgardde terminer le schéma de vaccination avecSilgard(cf. Mises en garde et précautions d'emploi).

La nécessité d'une dose de rappel n'a pas été établie.

Mode d'administration

Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire. Le vaccin doit être injecté de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras ou dans la région antérolatérale supérieure de la cuisse.

Silgard ne doit pas être injecté par voie intravasculaire. Les administrations sous-cutanées et intradermiques n'ont pas été évaluées. Ces modes d'administration ne sont pas recommandés (voir rubrique Précautions particulières d'élimination et manipulation). doit être utilisé selon les recommandations officielles.

Le vaccin doit être administré par voie intramusculaire.

• Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients du vaccin.
• Les sujets ayant présenté des symptômes indiquant une hypersensibilité après l'administration d'une dose deSilgardne doivent pas recevoir d'autres doses deSilgard.
• L'administration deSilgarddoit être différée chez les individus souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, comme une infection modérée des voies respiratoires supérieures ou une fièvre peu élevée, n'est pas une contre-indication à la vaccination.

• La décision de vacciner un sujet doit prendre en compte son risque d'avoir été précédemment exposée aux HPV et le bénéfice potentiel de la vaccination.
• Comme avec tous les vaccins injectables, un traitement médical approprié doit toujours être disponible immédiatement, en raison de rares réactions anaphylactiques survenant après l’administration du vaccin.
• Une syncope (évanouissement), parfois associé à des chutes, peut survenir après toute vaccination, voire m^me avant, en particulier chez les adolescentes, comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques durant la phase de récupération. Par conséquent, les personnes vaccinées doivent être suivies pendant environ 15 minutes après l'administration du vaccin. Il est important que des mesures soient mises en place afin d’éviter toute blessure en cas d'évanouissement.
• Comme tous les vaccins, Silgard peut ne pas protéger tous les sujets vaccinés.Silgardprotège uniquement contre les maladies provoquées par les HPV de types 6, 11, 16 et 18 et dans une certaine mesure contre les maladies provoquées par certains types d'HPV apparentés (voir rubrique 5.1 du RCP). Par conséquent, les mesures de précaution appropriées vis-à-vis des maladies sexuellement transmissibles doivent continuer à être prises.
• Silgarddoit être utilisé uniquement en prévention et n'a pas d'effet sur les infections HPV en cours ni sur des maladies cliniques préexistantes dues aux HPV.Silgardn'a pas démontré d'effet thérapeutique. Le vaccin n'est donc pas indiqué pour le traitement du cancer du col de l'utérus, des dysplasies de haut grade du col de l'utérus, de la vulve et du vagin ou des verrues génitales. De la même façon,Silgardn’est pas destiné à prévenir la progression d'autres lésions préexistantes associées aux HPV.
• Silgardne prévient pas la survenue de lésions dues à un type d' HPV ciblé par le vaccin chez les femmes infectées par ce type d'HPV au moment de la vaccination (voir rubrique 5.1).
• L'utilisation deSilgardchez des femmes adultes devra prendre en compte la variabilité de la prévalence des types d'HPV dans les différentes zones géographiques.
• La vaccination ne remplace pas le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus. Etant donné qu'aucun vaccin n'est efficace à 100 %, queSilgardne protège pas contre tous les types d'HPV ou contre des infections déjà existantes dues aux HPV, le dépistage en routine du cancer du col de l'utérus reste très important et doit se faire selon les recommandations locales.
• La tolérance et l'immunogénicité du vaccin ont été évaluées chez des sujets âgés de 7 à 12 ans infectés par le Virus de l’Immunodéficience Humaine (VIH). Les sujets ayant une réponse immunitaire altérée suite à l'utilisation d'un traitement immunosuppresseur puissant, une anomalie génétique ou pour d'autres causes, peuvent ne pas répondre au vaccin.
• Ce vaccin doit être administré avec prudence chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation en raison de l’apparition possible d’un saignement chez ces sujets lors de l'administration par voie intramusculaire.
• Des études de suivi à long terme sont actuellement en cours pour déterminer la durée de protection (cf rubrique Pharmacodynamie).
• Aucune donnée de tolérance, d'immunogénicité ou d'efficacité n'est disponible pour permettre l’interchangeabilité de Silgard avec d’autres vaccins HPV.

Dans toutes les études cliniques, les sujets qui avaient reçu des immunoglobulines ou des produits dérivés du sang au cours des 6 mois précédant la première dose du vaccin ont été exclus.

1. Utilisation avec d'autres vaccins

L'administration concomitante (mais, pour les vaccins injectables, en des sites d'injection différents) deSilgardet d'un vaccin hépatite B (recombinant) n'a pas modifié la réponse immunitaire vis-à-vis des types d'HPV. Les taux de séroprotection (proportion de sujets atteignant un titre d'anti-HBs >= 10 mIU/ml) n'ont pas été modifiés (96,5 % pour la vaccination concomitante et 97,5 % pour le vaccin hépatite B lorsqu'il est administré seul). Les moyennes géométriques des titres d'anticorps anti-HBs étaient inférieures lors de la coadministration, mais la signification clinique de cette observation n'est pas connue.

Silgard peut être administré de façon concomitante avec un vaccin combiné de rappel diphtérique (d) et tétanique (T) ainsi que coquelucheux [acellulaire] (ca) et/ou poliomyélitique [inactivé] (P) (vaccins dTca, dTP, dTPca) sans interférence significative avec la réponse en anticorps vis-à-vis des composants de chaque vaccin. Cependant, une tendance à une plus faible moyenne géométrique des titres en anticorps anti-HPV a été observée dans le groupe recevant une administration concomitante. La signification clinique de cette observation n'est pas connue. Ceci est basé sur les résultats d'une étude clinique dans laquelle un vaccin combiné dTPca a été administré de façon concomitante avec la première dose deSilgard.

L'administration concomitante deSilgardet d'autres vaccins que le vaccin (recombinant) de l'hépatite B n'a pas été étudiée.

2. Utilisation avec des contraceptifs hormonaux

Dans les études cliniques, 57,5 % des femmes âgées de 16 à 26 ans et 31,2 % des femmes de 24 à 45 ans ayant reçuSilgardutilisaient des contraceptifs hormonaux au moment de la vaccination. L'utilisation de contraceptifs hormonaux ne semble pas modifier la réponse immunitaire àSilgard.

Aucune étude spécifique n'a été conduite chez la femme enceinte.

Lors du programme de développement clinique, 3.819 femmes ont déclaré au moins une grossesse (vaccin = 1.894 vs placebo = 1.925). Il n'y a pas eu de différence significative entre les sujets ayant reçuSilgardet les sujets ayant reçu le placebo, sur les types d'anomalies ou la proportion de grossesses avec une issue défavorable. Ces données chez la femme enceinte (plus de 1 000 grossesses exposées) n'indiquent aucune malformation ni toxicité fœtale ou néonatale.

Aucun signal relatif à la sécurité du vaccin n'a été détecté lors de l'administration deSilgardpendant la grossesse. Cependant, les données sont insuffisantes pour recommander l'utilisation deSilgardpendant la grossesse. La vaccination doit donc être reportée après le terme de la grossesse.

Fécondité (voir Autres informations)

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la reproduction. Aucun effet sur la fécondité n'a été observé chez les rats mâles.

Au cours des essais cliniques, un total de 995 mères allaitant ont reçuSilgardou le placebo pendant la période de vaccination. Les taux d'effets indésirables chez la mère et le nourrisson allaité étaient comparables entre les groupes vaccin et placebo. De plus, l'immunogénicité était comparable chez les mères allaitant et les femmes n'allaitant pas pendant l'administration du vaccin.

Silgard peut être administré chez les femmes qui allaitent.

Classe pharmacothérapeutique : Vaccin Viral, code ATC : J07BM01.

1. Mécanisme d’action

Silgard est un vaccin adjuvé quadrivalent recombinant non-infectieux préparé à partir de pseudo particules virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, se multiplier, ni provoquer de maladie. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l'animal avec des Papillomavirus analogues suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire à médiation humorale.

Les HPV de types 16 et 18 sont estimés responsables d'environ 70% des cancers du col de l'uterus ; 80% des adénocarcinomes in situ (AIS) ; 45-70 % des dysplasies de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3) ; 25% des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1) ; environ 70% des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et du vagin (VaIN 2/3). Les HPV de types 6 et 11 sont responsables d'environ 90% des verrues génitales et 10 % des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1). Les CIN 3 et AIS ont été reconnus comme étant les précurseurs immédiats du cancer invasif du col de l'utérus.

Le terme "lésions génitales précancéreuses" dans la rubrique 4.1 du RCP (indications thérapeutiques) correspond aux néoplasies cervicales intra-épithéliales de haut grade (CIN 2/3), aux néoplasies vulvaires intra-épithéliales de haut grade (VIN 2/3) et aux néoplasies vaginales intra-épithéliales de haut grade (VaIN 2/3).

Les termes "lésions anales précancéreuses" correspond aux néoplasies anales intra-épithéliales de haut grade (AIN2/3)/

L'indication est fondée sur la démonstration de l'efficacité de Silgard chez les femmes de 16 à 45 ans et chez les hommes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l'immunogénicité deSilgardchez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans.

2. Résumé tabulé des effets indésirables

2.1. Etudes cliniques

La liste 1 décrit les effets indésirables associés au vaccin qui ont été observés chez les sujets ayant reçuSilgard, à une fréquence d'au moins 1%, et à une fréquence plus élévée que celle qui a été observée chez les sujets ayant reçu le placebo. Ils sont classés en fonction de leur fréquence selon la convention suivante :

Très fréquent (>= 1/10). Fréquent (>= 1/100, < 1/10). Peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100). Rare (>= 1/10 000, < 1/1000). Très rare (< 1/10 000), y compris cas isolés.

2.2. Expérience après la mise sur le marché

La liste 1 décrit également d'autres événements indésirables qui ont été spontanément rapportés lors de l'utilisation après la mise sur le marché deSilgarddans le monde entier. Comme ces événements ont été rapportés volontairement à partir d'une population de taille incertaine, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ni d'établir un lien de cause à effet avec la vaccination. Par conséquent, la fréquence de ces événements est classée comme "indéterminée".

Liste 1 : Evénements indésirables rapportés suite à la vaccination par** Silgard **pendant les études cliniques et/ou après mise sur le marché

Infections et infestations

• Fréquence indéterminée : Cellulite au site d'injection

Affections hématologiques et du système lymphatique

• Fréquence indéterminée : Purpura thrombopénique idiopathique*, adénopathie*

Affections du système immunitaire

• Fréquence indéterminée : Réactions d'hypersensibilité incluant des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes*

Affections du système nerveux

• Très fréquent : Céphalées
• Fréquence indéterminée : Sensation de vertige**, syndrome de Guillain-Barré*, syncope parfois accompagnée de mouvements tonico-cloniques*

Affections gastro-intestinales

• Fréquent : Nausées
• Fréquence indéterminée : Vomissements*

Affections musculo-squelettiques et systémiques

• Fréquent : Douleurs des extrémités
• Fréquence indéterminée : Arthralgies*, myalgies*

Troubles généraux et anomalies liées au site d'administration

• Très fréquent : Au site d'injection : érythème, douleur, gonflement
• Fréquent : Fièvre ; Au site d'injection : ecchymose, prurit
• Fréquence indéterminée : Asthénie*, frissons*, fatigue*, malaise* * Evénements indésirables observés après la mise sur le marché (leur fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles). ** Au cours des essais cliniques, la sensation de vertige a été observée comme un effet indésirable fréquent chez les femmes. Chez les hommes, la sensation de vertige n'a pas été observée à une fréquence supérieure chez les sujets vaccinés par rapport aux sujets ayant reçu le placebo.

De plus, au cours des études cliniques, des effets indésirables qui ont été jugés par l'investigateur en relation avec le vaccin ou avec le placebo ont été observés à des fréquences inférieures à 1 % :

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

• Très rare : bronchospasme.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

• Rare : urticaire. Neuf cas (0,06 %) d'urticaire ont été rapportés dans le groupeSilgardet 20 cas (0,15 %) dans le groupe placebo contenant l'adjuvant.

Dans les études cliniques, les sujets faisant l'objet d'un suivi de tolérance ont rapporté tous les nouveaux événements médicaux pendant la période de suivi. Parmi les 15 706 sujets ayant reçuSilgardet les 13 617 sujets ayant reçu le placebo, 39 cas d'arthrites non spécifiques ont été rapportés, 24 dans le groupeSilgardet 15 dans le groupe placebo.

Dans une étude clinique conduite chez 843 adolescents, filles et garçons âgés de 11 à 17 ans, l'administration concomitante de la première dose deSilgardavec un vaccin combiné de rappel diphtérique, tétanique, coquelucheux [acellulaire] et poliomyélitique [inactivé] a montré qu'il y avait plus de gonflements au site d'injection et de céphalées rapportés suite à l'administration concomitante. Les différences observées étaient < 10% et chez la majorité des sujets, les événements indésirables étaient rapportés avec une intensité faible à modérée.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation est importante. Elle permet la surveillance continue du rapport Bénéfice/risque du médicament. les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration.

Classe pharmacothérapeutique : Vaccin Viral, code ATC : J07BM01.

1. Mécanisme d’action

Silgard est un vaccin adjuvé quadrivalent recombinant non-infectieux préparé à partir de pseudo 7 particules virales (VLP pour Virus Like Particles) hautement purifiées de la principale protéine L1 de la capside des HPV de types 6, 11, 16 et 18. Les VLP ne contiennent pas d'ADN viral, elles ne peuvent pas infecter les cellules, se multiplier, ni provoquer de maladie. Le HPV infecte seulement les humains, mais des études chez l'animal avec des Papillomavirus analogues suggèrent que l'efficacité des vaccins VLP L1 résulte d'une réponse immunitaire à médiation humorale.

Les HPV de types 16 et 18 sont estimés responsables d'environ 70% des cancers du col de l'uterus ; 80% des adénocarcinomes in situ (AIS) ; 45-70 % des dysplasies de haut grade du col de l'utérus (CIN 2/3) ; 25% des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1) ; environ 70% des dysplasies de haut grade de la vulve (VIN 2/3) et du vagin (VaIN 2/3). Les HPV de types 6 et 11 sont responsables d'environ 90% des verrues génitales et 10 % des dysplasies de bas grade du col de l'utérus (CIN 1). Les CIN 3 et AIS ont été reconnus comme étant les précurseurs immédiats du cancer invasif du col de l'utérus.

Le terme "lésions génitales précancéreuses" dans la rubrique 4.1 du RCP (indications thérapeutiques) correspond aux néoplasies cervicales intra-épithéliales de haut grade (CIN 2/3), aux néoplasies vulvaires intra-épithéliales de haut grade (VIN 2/3) et aux néoplasies vaginales intra-épithéliales de haut grade (VaIN 2/3).

L'indication est fondée sur la démonstration de l'efficacité deSilgardchez les femmes de 16 à 45 ans et chez les hommes de 16 à 26 ans et sur la démonstration de l'immunogénicité deSilgardchez les enfants et adolescents de 9 à 15 ans.

2. Etudes cliniques

2.1Efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans

L'efficacité de Silgard chez les femmes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours de 4 études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phase II et III incluant au total 20 541 femmes qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection aux HPV.

Les critères d'évaluation d'efficacité principaux étaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues génitales, VIN, VaIN), les CIN de tout grade et les cancers du col de l'utérus associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 013 ou FUTURE I) , les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l'utérus associés aux HPV de types 16 ou 18 (Protocole 015 ou FUTURE II), les infections persistantes et maladies associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 007), et les infections persistantes associées au HPV de type 16 (Protocole 005).

Les résultats d'efficacité sont présentés pour l'analyse combinée des protocoles d'études. L'efficacité sur les CIN 2/3 et les AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données issues des protocoles 005 (critères d'évaluation associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L'efficacité pour tous les autres critères d'évaluation est fondée sur les protocoles 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi de ces études a été respectivement de 4,0 ; 3,0 ; 3,0 et 3,0 ans pour les protocoles 005, 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi pour l'analyse combinée des protocoles (005, 007, 013 et 015) a été de 3,6 ans. Les résultats des études individuelles soutiennent les résultats de l'analyse combinée. Gardasil était efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin. En fin d'étude, les sujets inclus dans les deux études de phase III (protocoles 013 et 015) avaient été suivi jusqu'à 4 ans (médiane de 3,7 ans).

Les néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) et les adénocarcinomes in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 015 menée chez les femmes âgées de 16 à 23 ans, aucun cas de maladies dues aux HPV (CIN de tous grades dues aux HPV de types 6.11/16/18 n' a été observé, parmi la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy)des femmes enceintes vaccinées avec Gardasil en début d'étude, au cours d'un suivi allant jusqu'à environ 8 ans. Dans cette étude, une protection durable a été statistiquement démontrée jusqu'à environ 6 ans.

Efficacité chez les femmes non infectées par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin

Les analyses principales d'efficacité associée aux types d'HPV ciblés par le vaccin (HPV 6, 11, 16 ou 18) ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (i.e. 3 doses du schéma de vaccination dans l'année suivant l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets non infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois)). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7ème mois. Au total au moment de l'inclusion, 73% des femmes étaient non infectées (test PCR négatif et sujets séronégatifs) à l'un des 4 types d'HPV.

Les résultats d'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents dans la population per-protocole, analysés 2 ans après inclusion et en fin d'étude (durée médiane de suivi = 3,6 ans), sont présentés dans les Tableaux 1a et 1b.

Dans une analyse complémentaire, l'efficacité de 2. Etudes cliniques

2.1Efficacité chez les femmes de 16 à 26 ans

L'efficacité de Gardasil chez les femmes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours de 4 études cliniques contrôlées contre placebo, en double aveugle, randomisées, de phase II et III incluant au total 20 541 femmes qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection aux HPV.

Les critères d'évaluation d'efficacité principaux étaient les lésions de la vulve et du vagin (verrues génitales, VIN, VaIN), les CIN de tout grade et les cancers du col de l'utérus associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 013 ou FUTURE I) , les CIN 2/3, les AIS et les cancers du col de l'utérus associés aux HPV de types 16 ou 18 (Protocole 015 ou FUTURE II), les infections persistantes et maladies associées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 (Protocole 007), et les infections persistantes associées au HPV de type 16 (Protocole 005).

Les résultats d'efficacité sont présentés pour l'analyse combinée des protocoles d'études. L'efficacité sur les CIN 2/3 et les AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données issues des protocoles 005 (critères d'évaluation associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. L'efficacité pour tous les autres critères d'évaluation est fondée sur les protocoles 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi de ces études a été respectivement de 4,0 ; 3,0 ; 3,0 et 3,0 ans pour les protocoles 005, 007, 013 et 015. La durée médiane de suivi pour l'analyse combinée des protocoles (005, 007, 013 et 015) a été de 3,6 ans. Les résultats des études individuelles soutiennent les résultats de l'analyse combinée. Gardasil était efficace en prévention des maladies dues à chacun des quatre types d'HPV ciblés par le vaccin. En fin d'étude, les sujets inclus dans les deux études de phase III (protocoles 013 et 015) avaient été suivi jusqu'à 4 ans (médiane de 3,7 ans).

Les néoplasies cervicales intra-épithéliales (CIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) et les adénocarcinomes in situ (AIS) ont été utilisés comme marqueurs de substitution du cancer du col de l'utérus.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 015 menée chez les femmes âgées de 16 à 23 ans, aucun cas de maladies dues aux HPV (CIN de tous grades dues aux HPV de types 6.11/16/18 n' a été observé, parmi la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy)des femmes enceintes vaccinées avec Gardasil en début d'étude, au cours d'un suivi allant jusqu'à environ 8 ans. Dans cette étude, une protection durable a été statistiquement démontrée jusqu'à environ 6 ans.

Efficacité chez les femmes non infectées par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin

Les analyses principales d'efficacité associée aux types d'HPV ciblés par le vaccin (HPV 6, 11, 16 ou 18) ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (i.e. 3 doses du schéma de vaccination dans l'année suivant l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets non infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois)). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7ème mois. Au total au moment de l'inclusion, 73% des femmes étaient non infectées (test PCR négatif et sujets séronégatifs) à l'un des 4 types d'HPV.

Les résultats d'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents dans la population per-protocole, analysés 2 ans après inclusion et en fin d'étude (durée médiane de suivi = 3,6 ans), sont présentés dans les Tableaux 1a et 1b.

Dans une analyse complémentaire, l'efficacité de Gardasil a été évaluée en prévention des CIN 3 et des AIS, associés aux HPV de types 16 ou 18.

Tableau 1a : Analyse de l’efficacité à 2 ans de Silgard en prévention des lésions de haut grade du col de l’utérus dans la population PPE

| | Silgard n/N* | Placebo n/N* | % Efficacité à 2 ans (IC à 95%) | | CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16/18 | 0/8.487 | 53/8.460 | 100 (92,9 - 100) | | CIN 3 associés aux HPV de types 16/18 | 0/8.487 | 29/8.460 | 100 (86,5 - 100) | | AIS associés aux HPV de types 16/18 | 0/8.487 | 6/8.460 | 100 (14,8 - 100) |

*n = nombre de cas

N = nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après le 7ème mois

Tableau 1b : Analyse de l’efficacité en fin d'étude de Silgard en prévention des lésions de haut grade du col de l’utérus dans la population PPE

| | Silgard n/N* | Placebo n/N* | % Efficacité*** en fin d'étude (IC à 95%) | | CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16/18 | 2**/8.493 | 112/8.464 | 98,2 (93,5 - 99,8) | | CIN 3 associés aux HPV de types 16/18 | 2**/8.493 | 64/8.464 | 96,9 (88,4 - 99,6) | | AIS associés aux HPV de types 16/18 | 0/8.493 | 7/8.464 | 100 (30,6 - 100) |

*n = nombre de cas

N = nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après le 7ème mois

** Sur la base de résultats de virologie, un cas de CIN 3 chez une patiente infectée de façon chronique par HPV 52 semble être dû à HPV 52. HPV 16 n'a été retrouvé que dans 1 prélèvement sur 11 (au mois 32,5) et n'a pas été détecté dans la pièce de conisation à l'anse diathermique. Dans le second cas de CIN 3 observé chez une patiente infectée par HPV 51 au Jour 1 (dans 2 prélèvements sur 9), HPV 16 a été détecté dans une biopsie au mois 51 (dans 1 prélèvement sur 9) et HPV 56 a été détecté (dans 3 prélèvements sur 9) au mois 52 (dans 1 prélèvement sur 9) dans la pièce de conisation à l'anse diathermique.

***Les sujets ont été suivis jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans).

Note: Les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

A fin d'étude et dans l'analyse combinée des protocoles,

• l’efficacité de Silgard en prévention des CIN 1 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 95,9% (IC à 95% : 91.4- 98,4)
• l’efficacité de Silgard en prévention des CIN (1, 2, 3) ou des AIS associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 96,0% (IC à 95% : 92,3 - 98,2)
• l’efficacité de Silgard en prévention des VIN 2/3 et des VaIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était respectivement de 100% (IC à 95% : 67,2 - 100) et de 100% (IC à 95% : 55,4 - 100)
• l’efficacité de Silgard en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 99,0% (IC à 95% : 96,2 - 99,9).

Dans le protocole 012, l'efficacité de Silgard en prévention des infections persistantes, sur la base d'une définition à 6 mois [échantillons positifs sur au moins deux visites consécutives à six mois d'intervalle (± 1 mois) ou plus], dues au HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 98,7% (IC à 95% : 95,1 – 99,8) et de 100,0% (IC à 95% : 93,2 – 100,0), après un suivi jusqu'à 4 ans (moyenne de 3,6 ans). Concernant les infections persistantes, sur la base d'une définition 12 mois, l'efficacité contre les HPV de type 16 ou 18 était respectivement de 100,0% (IC à 95% : 93,9 - 100,0) et de 100,0% (IC à 95% : 79,9 - 100,0).

Efficacité chez les femmes avec une infection ou une maladie due aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18 au Jour 1

Il n'a pas été démontré de protection contre la maladie due aux types d'HPV ciblés par le vaccin pour lesquels les femmes incluses étaient PCR positif au Jour 1. Celles qui étaient déjà infectées avant la vaccination par un ou plusieurs types d'HPV du vaccin ont été protégées des manifestations cliniques dues aux autres types vaccinaux.

Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie antérieure dus aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18

La population en intention de traiter (ITT) modifiée incluait des femmes, quel que soit leur statut HPV au Jour 1, ayant reçu au moins une dose de vaccin et dont on comptait les cas à partir du mois suivant la première dose. Cette population, à l'inclusion, est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies dues aux HPV. Les résultats sont résumés dans les Tableaux 2a et 2b.

Tableau 2a : Efficacité à 2 ans de Gardasil en prévention des lésions de haut grade du col de l’utérus dans la population ITT modifiée quel que soit leur statut HPV initial

| | Silgard n/N* | Placebo n/N* | % Efficacité** à 2 ans (IC à 95%) | | CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16 ou 18 | 122/9.831 | 201/9.896 | 39,0 (23,3 - 51,7) | | CIN 3 associés aux HPV de types 16/18 | 83/9.831 | 127/9.896 | 34,3 (12,7 - 50,8) | | AIS associés aux HPV de types 16/18 | 5/9.831 | 11/9.896 | 54,3 (<0 - 87,6) |

*Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après 30 jours après le Jour 1.

**Le pourcentage d'efficacité est calculé à partir des protocoles combinés. L'efficacité sur les CIN 2/3 ou les AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données fournies par les protocoles 005 (critères d'évaluation pour les paramètres associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. Les sujets ont été suivis jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans). Note: les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

Tableau 2b : Efficacité en fin d’étude de Silgard en prévention des lésions de haut grade du col de l’utérus dans la population ITT modifiée quel que soit leur statut HPV initial

| Silgard
| l n/N* | Placebo n/N* | % Efficacité** en fin d’étude (IC à 95%) | | CIN 2/3 ou AIS associés aux HPV de types 16 ou 18 | 146/9.836 | 303/9.904 | 51,8 (41,1 - 60,7) | | CIN 3 associés aux HPV de types 16/18 | 103/9.836 | 191/9.904 | 46 (31,0 - 57,9) | | AIS associés aux HPV de types 16/18 | 6/9.836 | 15/9.904 | 60 (<0 - 87,3) |

*Nombre de sujets avec au moins une visite de suivi après 30 jours après le Jour 1.

**Le pourcentage d'efficacité est calculé à partir des protocoles combinés. L'efficacité sur les CIN 2/3 ou les AIS, dus aux HPV de types 16 ou 18, est fondée sur les données fournies par les protocoles 005 (critères d'évaluation pour les paramètres associés au type 16 uniquement), 007, 013 et 015. Les sujets ont été suivis jusqu'à 4 ans (médiane de 3,6 ans). Note: les valeurs et les intervalles de confiance sont ajustés par personne-années à risque.

L’efficacité de Silgard en prévention des VIN 2/3 et VIIN 2/3 associés aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 100% (IC à 95% : 67,2 - 100), et de 100% (IC à 95% : 55,4-100). L'efficacité de Silgard en prévention des verrues génitales associées aux HPV de types 6, 11, 16 et 18 était de 99% (IC à 95% : 96,2-99,9) dans les protocoles combinés à fin d'étude.

Au total, dans les études combinées, 12 % des femmes avaient un frottis cervical anormal suggérant un CIN au Jour 1. L'efficacité du vaccin est restée élevée chez les femmes, qui au Jour 1, avaient un frottis cervical anormal et qui n'étaient pas infectées par l'un ou les type(s) d'HPV correspondants à ceux du vaccin. Aucune efficacité n'a été observée chez les femmes qui, au Jour 1, avaient un frottis anormal et qui étaient infectées par les types d'HPV correspondants à ceux du vaccin.

Protection vis-à-vis du poids global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV chez les femmes de 16 à 26 ans

L'impact de Silgard sur le risque global des maladies du col de l'utérus dues aux HPV (c'est-à-dire les maladies dues à tout type d'HPV) a été évalué à partir de 30 jours après la première dose au cours de deux études cliniques de phase III (protocoles 013 et 015) incluant 17 599 sujets. Parmi les femmes n'ayant jamais été infectées par 14 type(s) d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1, l'administration de Silgard a réduit l'incidence des CIN 2/3 ou des AIS dus aux types d'HPV ciblés ou non par le vaccin de 42,7 % (IC à 95% : 23,7 - 57,3) et des verrues génitales de 82,8 % (IC à 95% : 74,3 - 88,8) à fin d'étude.

Dans la population ITT modifiée, le bénéfice du vaccin sur l'incidence globale des CIN 2/3 ou des AIS (dus à tout type d'HPV) et des verrues génitales a été plus faible, avec une réduction respectivement de 18,4% (IC à 95% : 7,0 - 28,4) et de 62,5% (IC à 95% : 54,0 - 69,5) étant donné que Gardasil n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.

Impact sur les conisations

L'impact de Silgard sur les taux de conisation quels que soient les types d'HPV en cause a été évalué dans les protocoles 007, 013 et 015, incluant 18 150 sujets. Dans la population qui n'était infectée par aucun type d'HPV (femmes naïves à 14 types d'HPV courants et qui avaient un frottis cervical négatif au Jour 1), Silgard a réduit à fin d'étude la proportion des femmes ayant subi une conisation (conisation à l'anse diathermique ou au bistouri) de 41,9 % (IC à 95% : 27,7 - 53,5). Dans la population ITT, la réduction correspondante était de 23,9 % (IC à 95% : 15,2 - 31,7).

Efficacité due à une protection croisée

L'efficacité de Silgard en prévention des CIN (de tout grade) et des CIN 2/3 ou AIS dus à 10 types d'HPV non ciblés par le vaccin (HPV 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58, 59) et structurellement apparentés aux HPV de type 16 ou 18, a été évaluée à partir des données combinées d'efficacité de Phase III (N=17 599) après un suivi médian de 3,7 ans (fin d'étude). L'efficacité a été mesurée sur des critères composites prédéfinis incluant des lésions associées à différents types d'HPV non ciblés par le vaccin. Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les maladies dues à un type d'HPV donné.

L'analyse principale a été réalisée chez des femmes négatives vis-à-vis du type analysé, mais qui pouvaient être positives pour d'autres types d'HPV (96% de la population totale). L'analyse principale après 3 ans n'a atteint la significativité statistique pour aucun des critères d'évaluation prédéfinis. Les résultats de fin d'étude pour l'incidence combinée des CIN 2/3 et des AIS dans cette population après un suivi médian de 3,7 ans sont présentés dans le tableau 3. Pour les critères composites, une efficacité statistiquement significative sur la prévention de la maladie a été démontrée contre les types d'HPV apparentés au HPV de type 16 (principalement HPV de type 31) alors qu'aucune efficacité statistiquement significative n'a été observée pour les types d'HPV apparentés au HPV de type 18 (incluant le HPV de type 45). Pour chacun des 10 types d'HPV, la significativité statistique individuelle n'a été atteinte que pour le HPV de type 31.

Tableau 3 : résultats pour les CIN 2/3 ou les AIS chez des sujets naïfs au type d'HPV spécifique (résultats à fin d'étude)

| Naïves à ≥ 1 type d'HPV | | Critères composites d’évaluation | Silgard
Nombre de cas | Placebo
Nombre de cas | Efficacité (%) | IC à 95% | | (HPV 31/45)** | 34 | 60 | 43,2% | 12,1 - 63,9 | | (HPV 31/33/45/52/58)*** | 111 | 150 | 25.8% | 4,6 - 42,5 | | 10 types d’HPV non ciblés par le vaccin**** | 162 | 211 | 23,0% | 5,1 - 37,7 | | Types apparentés au HPV de type 16 (espèce A9) | 111 | 157 | 29,1% | 9,1 - 44,9 | | HPV 31 | 23 | 52 | 55,6% | 26,2 - 74,1* | | HPV 33 | 29 | 36 | 19,1% | <0 - 52,1* | | HPV 35 | 13 | 15 | 13,0% | <0 - 61,9* | | HPV 52 | 44 | 52 | 14,7% | <0 - 44,2* | | HPV 58 | 24 | 35 | 31,5% | <0 -61,0* | | Types apparentés au HPV de type 18 (espèce A7) | 34 | 46 | 25,9% | <0 - 53,9 | | HPV 39 | 15 | 24 | 37,5% | <0 - 69,5* | | HPV 45 | 11 | 11 | 0,0% | <0 - 60,7* | | HPV 59 | 9 | 15 | 39,9% | <0 - 76,8* | | Espèce A5 (HPV 51) | 34 | 41 | 16,3% | <0 - 48,5* | | Espèce A6 (HPV 56) | 34 | 30 | -13,7% | <0 - 32,5* |

*Les études n'avaient pas la puissance nécessaire pour évaluer séparément l'efficacité contre les maladies dues à un type d'HPV donné.

**L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus au HPV de type 31

***L'efficacité a été basée sur les réductions de CIN 2/3 ou AIS dus aux HPV de type 31, 33, 52 et 58

****Inclut les types d'HPV non ciblés par le vaccin et génotypés: 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52, 56, 58 et 59

2.2 Efficacité chez les femmes de 24 à 45 ans

L'efficacité de Silgard chez les femmes de 24 à 45 ans a été évaluée dans une étude clinique de phase III contrôlée contre placebo, randomisée en double aveugle, (Protocole 019, FUTURE III), incluant un total de 3 817 femmes, qui ont été incluses et vaccinées sans dépistage préalable d'une infection HPV. Les critères principaux d'évaluation de l'efficacité incluaient l'incidence combinée d'infection persistante (définie comme persistante à 6 mois), de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS ou de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 d'une part et associés à HPV de types 16 ou 18 d'autre part. La durée médiane de suivi de cette étude a été de 4,0 ans.

Dans l'extension à long terme de l'étude du protocole 019 menée chez les femmes âgées de 24 à 45 ans, aucun cas de maladies dues aux HPV (CIN de tous grades dues aux HPV de types 6/11/16/18 et verrues génitales) n'a été observé, parmi la population PPE des femmes vaccinées avec Silgard en début d'étude, au cours d'un suivi allant jusqu'à 6 ans environ.

Efficacité chez les femmes non infectées par l'un ou les type(s) de HPV contenu(s) dans le vaccin

Les analyses principales d'efficacité du vaccin ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (i.e. 3 doses de vaccin dans l'année de l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets non infectés par l'un ou les type(s) d'HPV concerné(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (7ème mois)). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7ème mois. Au total à l'inclusion, 67% des sujets étaient non infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) à l'un des 4 types de HPV.

L'efficacité de Silgard en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus, associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 88,7% (IC à 95%: 78,1 – 94,8).

L'efficacité de Silgard en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 84,7% (IC à 95%: 67,5 – 93,7).

Efficacité chez les femmes avec ou sans infection ou maladie préexistantes liées aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18

L'analyse de l'ensemble de la population (également appelée population en intention de traiter (ITT)) regroupait l'ensemble des femmes sans tenir compte de leur statut HPV au moment de la vaccination, ayant reçu au moins une dose de vaccin ; les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population est un reflet de la population générale des femmes quant à la prévalence des infections ou des maladies à HPV à l'inclusion.

L'efficacité de Silgard en prévention de l'incidence combinée des infections persistantes, des verrues génitales, des lésions de la vulve et du vagin, des CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 6, 11, 16 ou 18 était de 47,2% (IC à 95%: 33,5 - 58,2).

L'efficacité de Silgard en prévention de l'incidence combinée d'infections persistantes, de verrues génitales, de lésions de la vulve et du vagin, de CIN de tout grade, d'AIS et de cancers du col de l'utérus associés à HPV de types 16 ou 18 était de 41,6% (IC à 95%: 24,3 - 55,2).

Efficacité chez les femmes (de 16 à 45 ans) avec preuve d'infection antérieure par l'un des types d'HPV contenus dans le vaccin (femmes séropositives) qui n'était plus détectable au moment de la vaccination (test PCR négatif)

Lors d'analyses a posteriori chez des sujets (ayant reçu au moins une dose de vaccin) avec preuve d'infection antérieure par l'un des types de HPV contenus dans le vaccin (sujets séropositifs) qui n'était plus détectable (test PCR négatif) au moment de la vaccination, l'efficacité de Gardasil en prévention de maladies dues à une récidive avec le même type d'HPV a été de 100 % (IC 95%: 62,8- 100,0; 0 vs 12 cas [n = 2.572 issues des études chez les jeunes femmes]) contre les CIN 2 / 3, VIN 2 / 3, VaIN 2 / 3 ou verrues génitales associés aux HPV de types 6 , 11, 16 ou 18 chez des femmes de 16 à 26 ans. L'efficacité a été de 68,2 % (IC 95%: 17,9-89,5; 6 vs 20 cas [n = 832 issues d'études chez des femmes jeunes et adultes combinées]) contre l'infection persistante aux HPV 16 ou 18, chez des femmes de 16 à 45 ans.

2.3 Efficacité chez les hommes de 16 à 26 ans

L'efficacité a été évaluée contre les verrues génitales externes, les néoplasies intra-épithéliales péniennes/ périnéales/ périanales (PIN) de grade 1/2/3 et les infections persistantes, associées aux HPV de types 6, 11, 16, 18. L'efficacité de Gardasil chez les hommes de 16 à 26 ans a été évaluée au cours d'une étude clinique de phase III, contrôlée contre placebo, randomisée en double aveugle, (protocole 020) sur un total de 4 055 hommes qui ont été inclus et vaccinés sans dépistage préalable d'infection à HPV. La durée médiane de suivi a été de 2,9 ans.

L'efficacité contre les néoplasies intra-épithéliales anales (AIN grades 1/2/3), le cancer anal, et l'infection persistante anale a été évaluée, dans le protocole 020, dans un sous-groupe de 598 hommes (GARDASIL = 299 ; placebo = 299), qui se sont identifiés comme ayant des rapports sexuels avec des hommes (population HSH).

La population HSH est à risque d'infection anale HPV plus élevé que la population générale ; le bénéfice absolu de la vaccination en terme de prévention du cancer anal dans la population générale est attendu être très bas. L'infection à HIV était un critère d'exclusion (voir aussi rubrique 4.4).

Efficacité chez les hommes non infectés par l'un ou les types de HPV contenu(s) dans le vaccin

Les analyses principales d'efficacité, en ce qui concerne les types de HPV contenus dans le vaccin (HPV 6, 11, 16, 18), ont été conduites dans la population d'efficacité per protocole (PPE pour Per Protocol Efficacy) (c'est-à-dire 3 doses de vaccin dans l'année de l'inclusion, pas de déviation majeure au protocole d'étude et sujets non infectés au(x) type(s) d'HPV évalué(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (Mois 7)). L'efficacité a été mesurée à partir de la visite du 7ème mois. Au total, 83% des hommes (87% de sujets hétérosexuels et 61% de sujets HSH) étaient non infectés (test PCR négatif et sujets séronégatifs) par l'un des 4 types de HPV.

Les néoplasies anales intra-épithéliales (AIN) de grade 2/3 (dysplasie modérée à sévère) ont été utilisées dans les essais cliniques comme marqueur de substitution du cancer anal.

Les résultats d'efficacité selon les critères d'évaluation pertinents dans la population per-protocole en fin d'étude (durée médiane de suivi = 2,4 ans), sont présentés dans le Tableau 4. L'efficacité en prévention des PIN grades 1/2/3 n'a pas été démontrée.

Tableau 4 : Efficacité de Gardasil en prévention des lésions génitales externes associées aux HPV 6/11/16/18 dans la population PPE* des hommes de 16-26 ans

| | Silgard n/N** | Placebo n/N** | % Efficacité** à 2 ans (IC à 95%) | | Lésions génitales externes | 3/1.394 | 32/1.404 | 90,6 (70,1 - 98,2) | | Verrues génitales | 3/1.394 | 28/1.404 | 89,3 (65,3 - 97,9) | | PIN1/2/3 | 0/1.394 | 4/1.404 | 100,0 (-52,1 - 100) |

**n/N : nombre de cas de lésions génitales externes associées aux HPV 6/11/16/18 rapporté au nombre de sujets inclus dans l'étude.

*Les sujets de la population PPE ont reçu les 3 doses de vaccin dans l'année de l'inclusion, n'ont pas eu de déviation majeure au protocole d'étude et étaient non infectés au(x) type(s) d'HPV évalué(s) avant la première dose et jusqu'à 1 mois après la troisième dose (Mois 7).

Lors de l'analyse de fin d'étude des lésions anales dans la population HSH (durée médiane de suivi de 2,15 ans), l'effet préventif contre les AIN 2/3 associées aux HPV 6 , 11 , 16 et 18 était de 74,9 % (IC à 95 % : 8,8- 95,4; 3/194 versus 13/208) et contre les AIN 2/3 associés aux HPV 16 et 18 de 86,6 % (IC à 95% : 0,0- 99,7; 1/194 versus 8/208).

La durée de protection contre le cancer anal n'est actuellement pas connue. Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 020, menée chez les hommes âgés de 16 à 26 ans, aucun cas de maladies dues aux HPV (verrues génitales dues aux HPV de types 6/11, lésions génitales externes dues aux HPV de types 6/11/16/18 et AIN de tous grades dues aux HPV de types 6/11/16/18 chez les HSH) n'a été observé parmi la population PPE des hommes vaccinés avec Silgard en début d'étude, au cours d'un suivi allant jusqu'à environ 6 ans.

Efficacité chez les hommes avec ou sans infection ou maladie préexistante liée aux HPV de types 6, 11, 16 ou 18

L'Analyse de l'Ensemble de la Population (FAS, pour Full Set Analysis) regroupait l'ensemble des hommes sans tenir compte de leur statut HPV au moment de la vaccination, ayant reçu au moins une dose de vaccin, pour lesquels les cas étaient comptés à partir du premier jour. Cette population est un reflet de la population générale des hommes quant à la prévalence des infections et des maladies à HPV à l'inclusion.

L'efficacité de Silgard en prévention des verrues génitales externes associées aux HPV 6, 11, 16, 18 était de 68,1% (IC à 95% à : 48,8- 79,3).

L'efficacité de Silgard en prévention des AIN 2/3 associés aux HPV 6, 11, 16, et 18, et des AIN 2/3 associés aux HPV 16 et 18, dans la population HSH, était respectivement de 54,2% (IC à 95%: 18,0-75,3; 18/275 versus 39/276) et de 57,5% (IC à 95%: -1,8-83,9; 8/275 versus 19/276).

Protection contre le poids global des maladies associées aux HPV chez les hommes de 16 à 26 ans

L'impact de Silgard sur le risque global de lésions génitales externes (EGL) été évaluée après l'administration de la première dose chez 2 545 sujets inclus dans l'étude d'efficacité de phase III (Protocole 020). Parmi les hommes qui étaient non infectés par 14 types de HPV courants, l'administration de Silgard a réduit l'incidence des lésions génitales externes causées par les types HPV vaccinaux ou non de 81,5% (IC à 95% : 58,0 - 93,0). Dans l'Analyse de l'Ensemble de la Population (FAS, pour Full Set Analysis), le bénéfice du vaccin sur l'incidence globale d'EGL était plus faible, avec une réduction de 59,3% (IC à 95% : 40,0 - 72,9), étant donné que Silgard n'a pas d'effet sur l'évolution des infections ou des maladies en cours au moment de la vaccination.

Impact sur les biopsies et sur les exérèses

L'impact de Silgard sur les taux de biopsie et de traitements des EGL quels que soient les types d' HPV en cause, a été évalué chez 2 545 sujets inclus dans le protocole 020. Dans la population qui n'était pas infectée par HPV (hommes naïfs à 14 types d'HPV courants), Silgard en fin d'étude a réduit de 54,2% (IC à 95% : 28,3-71,4) la proportion d'hommes ayant subi une biopsie et de 47,7% (IC à 95% : 18,4-67,1) celle des hommes ayant été traités. Dans la population FAS, la réduction correspondante était de 45,7% (IC à 95% : 29,0-58,7) et 38,1% (IC à 95% : 19,4-52,6).

3. Immunogénicité

Mesures de la réponse immunitaire

Le taux minimum d'anticorps protecteur n'a pas été défini pour les vaccins HPV.

L’immunogénicité de Silgard a été évaluée chez 20.132 filles et femmes âgées de 9 à 26 ans (Silgard n = 10.723; placebo n = 9.409), chez 5.417 garçons âgés de 9 à 15 ans (Silgard n = 3.109 ; placebo n = 2.308) et chez 3.819 femmes de 24 à 45 ans (Silgardn = 1.911, placebo n = 1.908).

Des tests immunologiques spécifiques, de type cLIA (pour competitive Luminex-based Immunoassay), utilisant des références spécifiques à chaque type ont été utilisés pour évaluer l'immunogénicité de chaque type d'HPV du vaccin. Ce test mesure les anticorps dirigés contre un unique épitope neutralisant pour chacun des types d'HPV.

Réponses immunitaires à Silgard un mois après la troisième dose

Dans les études cliniques chez les femmes de 16 à 26 ans, respectivement 99,8%, 99,8%, 99,8%, et 99,5% des sujets ayant reçu Silgard ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l'étude clinique chez les femmes de 24 à 45 ans, respectivement 98,4%, 98,1%, 98,8% et 97,4% des sujets ayant reçuSilgard ont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Dans l'étude clinique chez les hommes de 16 à 26 ans, respectivement 98,9%, 99,2%, 98,8% et 97,4% des sujets ayant reçuSilgardont développé des anticorps anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 et anti-HPV 18 un mois après la troisième dose. Silgard a induit, un mois après la troisième dose, une moyenne géométrique des titres (MGT) d'anticorps anti-HPV élevée dans tous les groupes d’âge étudiés.

Comme attendu, pour les femmes de 24 à 45 ans (Protocole 019), les titres d'anticorps étaient plus bas que ceux observés chez les femmes de 16 à 26 ans.

Les titres d’anticorps anti-HPV chez les sujets du groupe placebo qui ont éliminé une infection à HPV (sujets séropositifs et test PCR négatif) étaient beaucoup plus faibles que ceux qui ont été induits par le vaccin. De plus, les titres d'anticorps anti-HPV (MGT) observés chez les vaccinés sont restés au niveau ou au-dessus du seuil de séropositivité lors du suivi à long terme des études de phase III (voir ci-dessous "Persistance de la réponse immunitaire à Gardasil dans les études cliniques").

Extrapolation des données d’efficacité de Silgard des femmes aux adolescentes

Une étude clinique (Protocole 016) a comparé l'immunogénicité de Silgard chez des filles de 10 à 15 ans à celle des femmes âgées de 16 à 23 ans. Un mois après la troisième dose, 99,1 à 100% des vaccinés sont devenus séropositifs à tous les sérotypes du vaccin.

Le tableau 5 compare les MGT d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 un mois après la troisième dose chez les filles âgées de 9 à 15 ans à ceux des femmes âgées de 16 à 26 ans.

Tableau 5 : Comparaison des titres mesurés par cLIA chez les filles âgés de 9 à 15 ans et chez les femmes âgées de 16 à 26 ans (population per protocol)

| | Filles âgés de 9 à 15 ans (Protocoles 016 et 018) | Femmes âgés de 16 à 26 ans (Protocoles 013 et 015) | | n | MGT* (IC à 95 %) | N | MGT* (IC à 95 %) | | HPV 6 | 915 | 929 (874, 987) | 2.631 | 543 (526, 560) | | HPV 11 | 915 | 1.303 (1.233, 1.388) | 2.655 | 762 (735, 789) | | HPV 16 | 913 | 4.909 (4.548, 5.300) | 2.570 | 2.294 (2.185, 2.408) | | HPV 18 | 920 | 1.040 (965, 1.120) | 2.796 | 462 (444, 480) |

*MGT- Moyenne géométrique des titres en mMU/ml (mMU= milli-Merck units)

Les réponses anticorps anti-HPV observées au cours du 7ème mois chez les filles âgés de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures à celles qui étaient observées chez les femmes âgées de 16 à 26 ans pour lesquelles l'efficacité a été établie au cours des études de phase III. L'immunogénicité était liée à l'âge : les titres d'anticorps anti-HPV au 7ème mois étaient significativement plus élevés chez les sujets âgés de moins de 12 ans que les titres chez les sujets plus âgés.

L'efficacité de Silgard chez les filles âgées de 9 à 15 ans a été déduite de ces données d’immunogénicité.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 018 menée chez les filles âgées de 9 à 15 ans, aucun cas de maladies dues aux HPV (CIN de tous grades dues aux HPV de types 6/11/16/18 et verrues génitales) n'a été observé, chez les filles vaccinées avec Silgard en début d'étude, après un suivi médial d'environ 6,9 ans.

Extrapolation des données d’efficacité de Silgard des hommes aux adolescents

Trois études cliniques (protocoles 016, 018 et 020) ont été utilisées pour comparer l'immunogénicité de Silgard observée chez les garçons de 9 à 15 ans à celle observée chez les hommes de 16 à 26 ans. Dans le groupe vacciné, 97,4 à 99,9% des sujets ont développé des anticorps à tous les sérotypes du vaccin un mois après l'administration de la troisième dose.

Le tableau 6 compare les Moyennes Géométriques des titres (GMT) d'anticorps anti-HPV 6, 11, 16 et 18 observées chez les garçons de 9 à 15 ans à celles observées chez les hommes de 16 à 26 ans un mois après la troisième dose.

Tableau 6 : Comparaisons des titres d'anticorps mesurés par test cLIA chez les garçons âgés de 9 à 15 ans et les hommes âgés de 16 à 26 ans (population per protocole)

| | Garçons âgés de 9 à 15 ans | Hommes âgés de 16 à 26 ans | | n | MGT* (IC à 95 %) | N | MGT* (IC à 95 %) | | HPV 6 | 884 | 1.038 (964, 1.117) | 1.093 | 448 (419, 479) | | HPV 11 | 885 | 1.387 (1.299, 1.481) | 1.093 | 624 (588, 662) | | HPV 16 | 882 | 6.057 (5.601, 6.549) | 1.136 | 2.403 (2.243, 2.575) | | HPV 18 | 887 | 1.357 (1.249, 1.475) | 1.175 | 403 (375, 433) |

*MGT- Moyenne géométrique des titres en mMU/ml (mMU= milli-Merck units)

Les réponses en anticorps anti-HPV observées au 7ème mois chez les garçons de 9 à 15 ans n'étaient pas inférieures aux réponses anti-HPV observées chez les hommes de 16 à 26 ans pour lesquels une efficacité a été établie dans les études de phase III. L'immunogénicité était corrélée à l'âge et, au septième mois le niveau d'anticorps anti-HPV était significativement plus élevé chez les sujets jeunes. L'efficacité deSilgardchez les garçons âgés de 9 à 15 ans a été déduite de ces données d’immunogénicité.

Dans l'extension à long terme de l'étude du Protocole 018 menée chez les garçons âgés de 9 à 15 ans, aucun cas de maladies dues aux HPV (lésions génitales externes dues aux HPV de types 6/11/16/18) n'a été observé, chez les filles vaccinées avecSilgarden début d'étude, après un suivi médial d'environ 6,5 ans.

Persistance de la réponse immunitaire à Silgard dans les études cliniques

• Un sous groupe de sujets inclus dans les essais cliniques de phase II a été suivi durant une période à long terme pour la sécurité, l'immunogénicité et l'efficacité en vie réelle du vaccin. la méthode Luminex de détection des IgG totales (IgG LIA) a été utilisée pour évaluer la persistance de la réponse immunitaire en complément du test cLIA.

• Dans l'ensemble des populations (femmes âgées de 9 à 45 ans, hommes âgés de 9 à 26 ans), un pic de MGT d'anticorps anti HPV -, anti HPV 11, anti HPV 16 et anti HPV 18 a été observé au 7 ème mois par la méthode cLIA. Par la suite, les MGT ont diminué entre le 24 7me mois et le 48 ème puis se sont généralement stabilisés. La durée exacte de l'immunité après 3 doses du schéma vaccinal n'a pas été établie et est actuellement à l'étude.

• Les filles et les garçons vaccinés avecSilgardentre 9 et 15 ans dans l'étude initiale du Protocole 018 seront suivis durant 10,5 ans dans le cadre d'une extension d'étude. Selon le type d'HPV considéré, 64 à 97% des sujets étaient séropositifs au test cLIA et 89 à 99% au test IgG LIA 8 ans après la vaccination. Les données complètes d'immunogénicité à 8 ans, chez les filles et les garçons âgés de 9 à 15 ans sont présentées dans le RCP.

• Les femmes vaccinées avecSilgardentre 16 et 23 ans dans l'étude initiale du Protocole 015 seront suivis durant 14 ans dans le cadre d'une extension d'étude. Neuf ans après la vaccination, 94%, 96%, 99% et 60% étaient séropositives aux anti HPV 6, anti HPV 11, anti HPV 16 et anti HPV 18 mesurés par test cLIA et 98%, 96%, 100% et 91% étaient séropositives aux antiHPV 6, anti HPV 11, anti HPV 16 et anti HPV 18mesurés par test IgG LIA.

• Les femmes vaccinées avecSilgardentre 24 et 45 ans dans l'étude initiale du Protocole 019 seront suivies durant 10 ans dans le cadre d'une extension d'étude.Six ans après la vaccination, 89%, 92%, 97% et 45% étaient séropositives aux anti HPV 6, anti HPV 11, anti HPV 16 et anti HPV 18 mesurés par test cLIA et 88%, 84%, 100% et 82% étaient séropositives aux antiHPV 6, anti HPV 11, anti HPV 16 et anti HPV 18mesurés par test IgG LIA.

• Les hommes vaccinés avec Silgard entre 16 et 26 ans dans l'étude initiale du Protocole 020 seront suivies durant 10 ans dans le cadre d'une extension d'étude.Six ans après la vaccination, 84%, 87%, 97% et 48% étaient séropositives aux anti HPV 6, anti HPV 11, anti HPV 16 et anti HPV 18 mesurés par test cLIA et 89%, 86%, 100% et 82% étaient séropositives aux antiHPV 6, anti HPV 11, anti HPV 16 et anti HPV 18mesurés par test IgG LIA.

• Dans ces études, les sujets qui étaient séronégatifs aux antiHPV 6, anti HPV 11, anti HPV 16 et anti HPV 18mesurés par test cLIA étaient toujours protégés contre les maladies cliniques après un suivi de 9 an chez les femmes de 16 à 23 ans, 6 ans chez les femmes de 24 à 45 ans et 6 ans chez les hommes de 16 à 26 ans.

• Existence d'une réponse anamnestique (mémoire immunitaire)

L'existence d'une réponse anamnestique a été montrée chez les femmes vaccinées qui, avant la vaccination, étaient séropositives vis-à-vis du (des) type(s) d'HPV concerné(s). De plus, un sous- groupe de vaccinées a reçu une dose de Silgard 5 ans après le début de la vaccination et a développé une réponse anamnestique rapide et élevée, avec des MGT d'anticorps anti-HPV supérieures aux MGT observées un mois après la troisième dose.

Sujets infectés par VIH

Une étude académique visant à documenter la tolérance et l'immunogénicité de Silgard a été réalisée chez 126 sujets âgés de 7 à 12 ans infectés par le VIH (dont 96 ont reçu Silgard). La séroconversion pour les quatre antigènes est survenue chez plus de 96% des sujets. Les MGT étaient un peu plus faibles que celles rapportées dans d'autres études chez des sujets de m^me âge non infectés par le VIH. La signification clinique de cette réponse plus faible est inconnue. le profil de tolérance était comparable à celui observé dans d'autres études chez des sujets non infectés par le VIH. La vaccination n'a pas eu d'impact sur le pourcentage des CD4 ou de la charge virale VIH.

Réponse immunitaire à Silgard chez les sujets âgés de 9 à 13 ans utilisant un schéma en 2 doses

Un essai clinique a montré que chez les filles qui avaient reçu 2 doses de vaccin HPV à 6 mois d'intervalle, la réponse en anticorps pour les 4 types d'HPV, un mois après la dernière dose était non inférieure à celles des jeunes femmes qui avaient reçu 3 doses de vaccin dans les 6 mois.

Au 7 ème mois, dans la population per protocle, la réponse immunitaire des jeunes filles âgées de 9 à 13 ans (n= 241) qui avaient reçu 2 doses de Silgard (à 0,6 mois) était non inférieure et numériquement supérieure à la réponse immunitaire des femmes âgées de 16 à 26 ans (n=246) qui avaient recu 3 doses de Silgard (à 0,2,6 mois).

Au 36 ème mois de suivi, les MGT des filles (2 doses, n=86) restaient non inférieures aux MGT des femmes (3 doses, n=86) pour les 4 types de HPV.

Dans la même étude, chez les filles âgées de 9 à 13 ans, la réponse immunitaire après un schéma en 2 doses était numériquement inférieure à celle après un schéma en 3 doses (n=248 au 7 ème mois, n=82 au 36 ème mois). La pertinence clinique de ces données est inconnue.

La durée de protection du schéma en 2 doses de Silgard n'a pas été établie. a été évaluée en prévention des CIN 3 et des AIS, associés aux HPV de types 16 ou 18.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C). Ne pas congeler. Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Durée de conservation : 3 ans.

• Silgardse présente sous la forme d'une seringue préremplie prête à l'emploi pour une utilisation en injection intramusculaire (IM), de préférence dans la région deltoïdienne de la partie supérieure du bras.
• Si 2 aiguilles de longueurs différentes sont fournies dans la boîte, choisir l'aiguille appropriée afin d'assurer une administration IM en accord avec la taille et le poids du patient.
• Les médicaments injectés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour mettre en évidence la présence de particules et d'une décoloration avant administration. Le vaccin ne doit pas être utilisé si des particules étrangères sont présentes ou s'il apparaît décoloré.

Elimination : tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

Utilisation des seringues préremplies avec dispositif de protection de l'aiguille :

Le dispositif de protection de l'aiguille se compose d'un cylindre en plastique qui, avant injection, recouvre le corps de la seringue. Le dispositif de protection de l'aiguille recouvre l'aiguille après injection afin de prévenir une blessure par piqûre d'aiguille. Lorsque toute la dose est injectée et que le piston est complètement enfoncé, le piston va enclencher les clips d'activation. Par relâchement du piston, le cylindre de plastique va rapidement recouvrir l'aiguille. Si aucune aiguille n'est fournie dans la boîte, utiliser une aiguille d'une longueur maximale de 25 mm afin de permettre au dispositif de protection de l'aiguille de recouvrir l'aiguille entièrement.

Attention : Avant injection complète du vaccin, éviter le contact avec les clips d'activation (indiqués par les astérisques* dans la première illustration) sur le dispositif pour éviter tout recouvrement prématuré de l'aiguille par le dispositif de protection de l'aiguille.

Note : S'assurer que les bulles d'air sont éliminées de la seringue avant l'injection. Les étiquettes ne peuvent être retirées qu'après l'administration du vaccin lorsque le dispositif de protection recouvre l'aiguille.

Bien agiter avant utilisation. Enlever l'embout protecteur de la seringue et le capuchon de l'aiguille. Visser l'aiguille sur le corps de la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre tout en appuyant sur les 2 billes de plastique afin de verrouiller solidement l'aiguille sur la seringue.

Enlever le protège-aiguille. Injecter la dose entière en poussant doucement le piston jusqu'à ce qu'il ne puisse plus être enfoncé davantage.

Note : Ne pas relâcher la pression sur le piston.

Tout en maintenant une pression sur le piston, retirer la seringue du patient.

Relâcher doucement le piston. Le dispositif de protection de l'aiguille recouvrira alors rapidement l'aiguille.

Afin de retirer les étiquettes détachables, tourner le piston jusqu'à ce que la languette colorée devienne visible. Tirer sur la languette colorée tout en continuant à tourner le piston, si nécessaire.

Utilisation des seringues préremplies sans dispositif de protection de l'aiguille

Bien agiter avant utilisation. Fixer l'aiguille en tournant dans le sens des aiguilles d'une montre, jusqu'à ce que l'aiguille soit solidement fixée à la seringue. Administrer la dose entière selon le protocole standard.

L'administration du vaccin doit être consignée par le médecin sur le carnet de vaccination ou de santé avec le numéro de lot.

Données de sécurité précliniques

Les études de toxicité avec une dose unique ou avec des doses répétées et les études de tolérance locale n’ont révélé aucun risque particulier pour l’homme.

Silgard a induit des réponses en anticorps spécifiques contre les HPV de types 6, 11, 16 et 18 chez les rates en gestation, après une ou plusieurs injections par voie intramusculaire. Les anticorps dirigés contre les 4 types d'HPV ont été transférés à la descendance pendant la gestation et probablement pendant la lactation. Il n’y a eu aucun effet lié au traitement sur le développement, le comportement, la reproduction ou la fertilité de la descendance.

Avis HAS 2012 :ASMR= 3, soit un ASMR identique à celui du vaccin Cervarix.

Silgard, administré à des rats mâles avec la dose complète utlisée chez l'homme (120 mcg de protéines totales) n'a eu aucun effet sur la capacité de reproduction, incluant fécondité, nombre de spermatozoïdes et motilité des spermatozoïdes, et il n'y a pas eu des changements globaux ou histomorphologiques , liés au vaccin, sur les testicules, ainsi qu' aucun effet sur le poids des testicules.

Surdosage

Des cas d’administration de Silgard à des doses plus élevées que celles qui sont recommandées ont été rapportés.

En général, le profil des événements indésirables rapportés dans les cas de surdosage a été comparable à celui des doses uniques de Silgard.