VIVAXIM

Vaccin typhoïdique (non conjugué, antigène polyosidique Vi purifié) combiné au vaccin contre l'hépatite A (entier inactivé), présenté en seringue à deux compartiments

Suspension (trouble et blanchâtre) et solution (limpide et incolore) pour suspension injectable IM : Seringue préremplie à double compartiment* avec un bouchon by-pass et un protège-embout + bouchon-piston + aiguille, boîte unitaire.

* Le vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié (0,5 ml de solution injectable) est contenu dans la chambre de la seringue la plus proche de l'aiguille, et le vaccin inactivé contre l'hépatite A (0,5 ml de suspension injectable) est contenu dans la chambre la plus proche du piston.

Par dose (1):

1. Antigènes

• Virus de l'hépatite A, souche GBM (inactivé) (2) (3) : 160 U (4)
• Polyoside capsulaire Vi de Salmonella typhi (souche Ty 2) : 25 µg

2. Excipients

• Vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié : solution tampon phosphate (chlorure de sodium, phosphate disodique dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, eau ppi).
• Vaccin de l'hépatite A inactivé : solution de 2-phénoxyéthanol, formaldéhyde, milieu 199 Hanks(5) (sans rouge de phénol) supplémenté avec du polysorbate 80.

(1) Une dose contient 1 ml après mélange des vaccins avant l'administration.
(2) Adsorbé sur de l'hydroxyde d'aluminium hydraté (0,3 mg d'Al).
(3) Produite sur cellules diploïdes humaines MRC-5.
(4) En l'absence de référence internationale standardisée, le contenu antigénique est exprimé à l'aide d'une référence interne.
(5) le milieu 199 Hanks (sans rouge de phénol) est un mélange complexe d'acides aminés (incluant de la phénylalanine), de sels minéraux, de vitamines et autres composants (comme le glucose), dilués dans l'eau pour préparations injectables et avec un pH ajusté avec de l'acide chlorhydrique ou de l'hydroxyde de sodium.

VIVAXIM peut contenir des traces de néomycine, utilisée au cours du procédé de fabrication.

Immunisation active conjointe contre la fièvre typhoïde et l'infection provoquée par le virus de l'hépatite A chez les sujets âgés de 16 ans et plus.

VIVAXIM doit être administré conformément aux recommandations officielles.

La dose recommandée pour les sujets à partir de 16 ans est de 1 ml de vaccin reconstitué.

La protection initiale est obtenue après une seule injection de VIVAXIM. Les taux d'anticorps protecteurs ne sont obtenus que 14 jours après l'administration du vaccin.

Afin d'obtenir une protection à long terme contre l'infection causée par le virus de l'hépatite A, une seconde dose (rappel) d'un vaccin inactivé contre l'hépatite A doit être administrée.

VIVAXIM peut être utilisé pour dispenser une ou deux doses de vaccin hépatite A comme suit:

Chez les sujets ayant reçu une dose de VIVAXIM:

Une dose de vaccin hépatite A monovalent doit être administrée dans les 36 mois, et de préférence dans les 6 à 12 mois (cf chapitre pharmacodynamie)

OU

Si une protection contre la fièvre typhoïde est toujours requise, une deuxième dose de VIVAXIM peut être administrée à condition que 36 mois environ se soient écoulés depuis la 1 ère dose.

Chez les sujets ayantreçuune dose de vaccin hépatite A monovalent:

VIVAXIM peut être utilisé pour la 2 ème dose (rappel) de vaccin hépatite A, si une protection contre la fièvre typhoïde est aussi souhaitable. Il doit être alors administré dans les 36 mois qui suivent le vaccin hépatite A et de préférence dans les 6 à 12 mois.

Il est estimé que les anticorps anti VHA persistent plusieurs années (au delà de 10 ans) après la seconde dose (rappel).

Chez les sujets qui restent exposés au risque de fièvre typhoïde, la vaccination par une dose unique d'un vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié doit être renouvelée tous les 3 ans à moins qu'il ne soit également nécessaire d'administrer un rappel avec un vaccin hépatite A, auquel cas VIVAXIM peut être utilisé (cf Pharmacodynamie).

Population pédiatrique:

la tolérance et l'efficacité de VIVAXIM chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Voie intramusculaire dans le deltoide en injection lente.

Ne pas administrer par voie intravasculaire.

VIVAXIM ne doit pas être injecté dans le muscle fessier en raison de quantité variable de tissus graisseux dans cette partie du corps, ni par voie intradermique, ces modes d'administration pouvant induire une réponse immunitaire plus faible.

VIVAXIM peut être administré par voie sous-cutanée chez les patients souffrant de thrombocytopénie ou de risque hémorragique.

• Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l'un des excipients, ou à la néomycine (présence de traces résiduelles de néomycine due à son utilisation lors de la fabrication).
• La vaccination devra être différée en cas de maladie fébrile sévère aiguë.

• La vaccination doit être précédée d'une recherche des antécédents médicaux (notamment pour les vaccinations antérieures et les événements indésirables ayant pu survenir) et d'un examen clinique.
• Comme pour toute vaccination, en cas de fièvre ou de maladie aiguë, il est préférable de différer la vaccination.
• Comme pour tout vaccin injectable, un traitement médical approprié doit être disponible immédiatement et une surveillance doit être effectuée dans le cas d'une réaction anaphylactique rare survenant après l'administration du vaccin.
• L'immunogénicité du vaccin peut être réduite en cas de traitement immunosuppresseur ou de déficit immunitaire. Dans ce cas, il est recommandé de différer la vaccination jusqu'à la fin de tout traitement immunosuppresseur. Les sujets ayant une immunodéficience chronique, telle qu'une infection par le VIH, peuvent être vaccinés si l'immunodéficience permet l'induction, même limitée, d'une réponse en anticorps.
• Du fait de la durée d'incubation de l'hépatite A, l'infection peut être présente mais cliniquement asymptomatique au moment de la vaccination. Dans ce cas, il se peut que Tyavax ne prévienne pas l'hépatite A.
• Tyavax ne protège pas contre les infections causées par d'autres agents pathogènes hépatiques comme les virus des hépatites B, C ou E.
• Tyavax ne protège pas contre les infections causées par _Salmonella enterica_autre que le sérotype typhi.
• Comme pour tout vaccin, il se peut qu'une réponse immunitaire protectrice ne soit pas obtenue chez tous les sujets vaccinés.

• Tyavax ne doit pas être mélangé avec d'autres vaccins dans la même seringue.
• L'administration concomitante de Tyavax avec le vaccin combiné, adsorbé, diphtérique (dose réduite), tétanique et poliomyélitique (inactivé) (dT-Polio) en deux sites séparés a démontré une non infériorité en termes de réponse immunitaire obtenue un mois après la vaccination, comparée à l'administration séparée des 2 vaccins à des dates différentes pour toutes les valences, sauf pour la valaence Vi. N'anmoins, le taux de séroconversion anti-Vi lors de l'administration concomitante était non-inférieur à l'administration séparée chez les sujets non séroprotégés avant la vaccination. Le taux de séroprotection (pourcentage de sujets ayant atteint le seuil de protection au moins égale à 1 µg/ml vis à vis des anticorps anti Vi) étant conforme aux taux prévisibles des réponses lorsque Tavax est administré seul, il est peu probable que l'administration concomitante de Tyavax avec le dT-Polio en des sites séparés ait des conséquences cliniques. par conséquent, l'administration concomitante de Tyavax avec le dT-Polio en deux sites séparés est possible.
• Aucune étude d'interaction n'a été réalisée avec Tyavax et d'autres vaccins inactivés. Cependant, à partir des données obtenues lors de l'administration du vaccin typhoidique polyosidique Vi monovalent avec des vaccins diphtérique-tétanique (DT), tétanique-poliomyélitique inactivé (T-Polio), rabique, méningococcique polyosidique A/C et hépatite B et lors de l'administration concomitante du vaccin hépatite A inactivé monovalent avec des vaccins hépatite B, aucune interférence des réponses immunitaires n'est attendue pour chacun de ces antigènes.
• L'effet de l'administration concomitante d'immunoglobulines sur l'immunogénicité de Tyavax n'a pas été évalué. Par conséquent, une interférence avec la réponse immune de Tavax ne peut être exclue. Les données obtenues lors de l'administration concomitante d'immunglobulines avec le vaccin hépatite A inactivé monovalent ont montré que les taux de séroconversion n'étaient pas modifiés m^me si les titres en anticorps anti VHA pouvaient être plus bas qu’après une vaccination avec un vaccin monovalent seul.
• Tyavax est une combinaison d'un vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié et d'un vaccin inactivé contre l'hépatite A. Bien que l'administration simultanée de Tyavax avec d'autres vaccins inactivés, en utilisant des seringues et des sites d'injection différents, n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucune interaction n'est attendue.
• L'administration concomitante du vaccin contre la fièvre jaune et de Tyavax n'a pas été spécifiquement évaluée. Cependant, les données obtenues lors de l'administration simultanée de vaccins monovalents (vaccin typhoïdique polyosidique Vi purifié et vaccin inactivé contre l'hépatite A) avec le vaccin contre la fièvre jaune montrent qu'aucune interférence des réponses immunitaires n'est attendue pour ces 3 antigènes.

Les données sur un nombre limité de grossesses exposés (plus de 150 cas pour le vaccin monovalent polysaccharidique typhoïdique Vi, plus de 40 cas pour le vaccin hépatite A monovalent inactivé et plus de 10 cas pour Tyavax ou les 2 composants administrés simultanément) ne montrent aucun effet délétère de Tyavax sur la grossesse ou sur le foetus ou le nouveau-né.

A ce jour, il n'existe aucune autre donnée épidémiologique pertinente.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas montré d'effet délétère direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, l'accouchement et le développement postnatal (cf Sécurité préclinique).

Tyavax ne sera administré qu'avec prudence chez la femme enceinte.

Quand la patiente est considérée comme un sujet à risque seulement pour l'hépatite A ou la fièvre typhoïde, un vaccin monovalent doit alors être utilisé.

Pour plus d'informations, vous pouvez consulter le le site du Centre de Référence des Agents Tératogènes (CRAT) ), à partir du lien :http://www.lecrat.org/articleSearch.php3?id_groupe=17&recherche=Tyavax

L'excrétion de Tyavax dans le lait maternel est inconnue. L'excrétion de Tyavax dans le lait n'a pas été étudiée chez les animaux. La décision de continuer/interrompre l'allaitement ou d'administrer ou ne pas administrer Tyavax doit être prise en tenant compte du bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et du bénéfice de Tyavax pour la femme.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Des cas peu fréquents (>= 1/1000, < 1/100) de vertige ont été observés suite à l'administration de ce vaccin (cf Effets indésirables).

Les données sur les effets indésirables sont issues des études cliniques et de l'expérience après la commercialisation dans le monde.

Dans chaque classe de systèmes d'organes les effets indésirables sont classés en fonction de leur fréquence, les effets les plus fréquents en premier, selon la convention suivante : très fréquent (>= 1/10), fréquent (>= 1/100, < 1/10), peu fréquent (>= 1/1000, < 1/100), rare (>= 1/10 000, < 1/1000), très rare (< 1/10 000), y compris les cas isolés.

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

1. Résumé du profil de tolérance

• Au cours des essais clinique, les réactions le plus fréquemment rapportées étaient celles survenant au site d'injection.
• Une douleur au site d'injection de Tyavax a été rapportée chez 89,9 % des sujets (sévère dans 4,5 % des cas). Pour les sujets ayant reçu les deux vaccins monovalents simultanément en 2 sites d'injection séparés, la douleur a été rapportée chez 83,2 % des sujets (sévère dans 5,0 % des cas) pour les 2 sites d'injection combinés. La douleur au site d'injection a été rapportée par 79,3 % des sujets vaccinés par le vaccin typhoïdique (sévère dans 5,0 % des cas) et par 50,3 % des sujets vaccinés par le vaccin de l'hépatite A (sévère dans 0,6 % des cas).
• Une douleur au site d'injection persistant plus de 3 jours a été rapportée par 17,4 % des sujets après une vaccination par Tyavax, par 2,8 % des sujets pour un vaccin monovalent Vi et par 0,6 % des sujets pour un vaccin hépatite A monovalent.
• Des oedèmes/indurations sévères (> 5 cm) au site d'injection ont été rapportés chez 7,9 % des sujets vaccinés par Tyavax. Pour les sujets vaccinés simultanément par deux vaccins monovalents en des sites d'injection séparés, des oedèmes/indurations sévères ont été rapportés chez 1,7 % des sujets pour les deux sites d'injection combinés (chez 1,1 % des sujets, au site d'injection du vaccin typhoïdique et chez 0,6 % au site d'injection du vaccin hépatite A).
• L'incidence globale des réactions systémiques était similaire entre les sujets vaccinés avec Tyavax et les sujets vaccinés simultanément par 2 vaccins monovalents en 2 sites d'injection séparés.

Toutes les réactions ont guéri sans séquelles.

2. Études cliniques et de l'expérience après la commercialisation dans le monde

Le profil de tolérance de Tyavax a été évalué chez environ 1100 sujets inclus dans 5 études cliniques. Les réactions le plus fréquemment rapportées sont celles apparaissant au site d'injection.

Les réactions indésirables observées avec Tyavax sont les suivantes :

2.1. Affections du système nerveux

• Très fréquent : céphalées.
• Peu fréquent : sensations vertigineuses
• Indéterminée: paresthésie.

2.2. Affections gastro-intestinales

• Fréquent : nausées, diarrhées.
• Fréquence indéterminée: vomissements, douleurs abdominales.

2.3. Affections de la peau et du tissu sous-cutané

• Peu fréquent : prurit, rash.
• Fréquence indéterminée: urticaire.

2.4. Affections musculo-squelettiques et systémiques

• Très fréquent : myalgies.
• Fréquent : arthralgies.

2.5. Troubles généraux et anomalies au site d'administration

• Très fréquent : malaise, asthénie, troubles au site d'injection (douleur, induration, oedème, érythème).
• Fréquent : fièvre.

2.6. Investigations

Fréquence indéterminée: élévation des transaminases sériques (légère et transitoire)

2.7. Affections du système immunitaire

• Fréquence indéterminée: réactions anaphylactiques, anaphylactoides, y compris le choc; maladie sérique.

Les réactions indésirables suivantes n'ont pas été rapportées pendant la commercialisation de Tyavax mais ont été rapportées après utilisation du vaccin typhoidique polyosidique Vi monovalent et du vaccin hépatite A inactivé monovalent, respectivement

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

• Fréquence indéterminée: aggravation d'asthme

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

• Très rare: nodule au site d'injection

3. Population pédiatrique

• Aucune donnée concernant la tolérance de Tyavax chez l'enfant et l'adolescent de moins de 16 ans n'est disponible.

Classe pharmacothérapeutique :Vaccins combinés bactériens et viraux,

Code ATC:J07C(combiné) /PO3(antigène typhoïdique polyosidique purifié) /CO2(Hépatite A, inactivé, virus entier).

Quatre études cliniques ont fourni des résultats sur la réponse immunitaire avec TYAVAX. Un total de 1090 sujets a été inclus, avec respectivement 179, 610, 243 et 58 sujets pour chaque étude.

Après primovaccination, le taux de séroprotection vis à vis du virus de l'hépatite A (VHA) (% ≥20 mUI/ml) se situe entre 95,6% et 99,4% après 14 jours et entre 98,7% et 100% après 28 jours.

Le taux de séroprotection vis à vis de l'antigène Vi (% ≥1µg/ml) se situe entre 83% et 89% après 14 jours et entre 69,8% et 91% après 28 jours.

Dans une étude, qui a évalué le taux de séroprotection vis à vis de l'antigène Vi, 1, 2 ou 3 ans après la première dose de TYAVAX et après une revaccination avec TYAVAX à 3 ans, les résultats sont les suivants:

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|

TYAVAX

| |

Première année

|

Deuxième année

|

Troisième année

|

28 jours après revaccination à 3 ans

| |

Nombre de vaccinés

|

139

|

124

|

112

|

46

| |

% de vaccinés séroprotégés (IC 95%)

|

44,6
(36,2 - 53,3)

|

40,3
(31,6 - 49,5)

|

32,1
(23,6 - 41,6)

|

69,6
(54,2 - 82,3)

|

Les taux de séroprotection vis à vis du virus de l'hépatite A, 1, 2 ou 3 ans après la première dose de TYAVAX et après une revaccination avec TYAVAX à 3 ans, les résultats sont les suivants:

|

|

TYAVAX

| |

Première année

|

Deuxième année

|

Troisième année

|

28 jours après revaccination à 3 ans

| |

Nombre de vaccinés

|

140

|

124

|

112

|

46

| |

% ≥ 20 mU/ml (IC 95%)

|

99,3
(96,1 - 100)

|

98,4
(94,3 - 99,8)

|

99,1
(95,1 - 100)

|

100
(92,3 - 100)

|

Des résultats similaires ont été observés aux mêmes dates dans le groupe contrôle qui a reçu les vaccins monovalents typhoïdique polyosidique Vi purifié et hépatite A inactivé, administrés de façon concomitante.

Lors d’une étude randomisée ouverte, l’immunogénicité de TYAVAX et du vaccin combiné adsorbé diphtérique (dose réduite), tétanique et poliomyélite (inactivé) (dT-Polio), administrés de façon concomitante en deux sites séparés a été comparée à leur administration séparée à des dates différentes chez des adultes sains. Les taux de séroconversion/séroprotection observés 28 jours après la vaccination chez les sujets Per Protocole étaient les suivants :

|
|

Groupe A

(Administration concomitante)

|

Groupe B

(Administration séparée)

| |
|

N=161

|

N=154

| |

Taux de séroconversion anti-VHA (≥ 20 mUI/ml)

|
|
| |

n (%)

[IC 95 %]

|

139 (100 %)*

[97,3 ; 100,0]

|

127 (100 %)**

[97,1 ; 100,0]

| |

Taux de séroconversion anti-Vi (augmentation ≥ 4 fois)

n (%)

[IC 95 %]

|

134 (83,2 %)

[76,7 ; 88,2]

|

135 (87,7 %)

[81,5 ; 92,0]

| |

**Taux de séroconversion anti-D (**≥ 0,1 UI/ml)

n (%)

[IC 95 %]

|

158 (98,1 %)

[94,7 ; 99,4]

|

149 (96,8 %)

[92,6 ; 98,6]

| |

Taux de séroconversion anti-T (≥ 0,1 UI/ml)

n (%)

[IC 95 %]

|

161 (100 %)

[97,7 ; 100,0]

|

154 (100 %)

[97,6 ; 100,0]

| |

Taux de séroconversion anti -Polio 1 {1/dil} (≥ 5)

n (%)

[IC 95 %]

|

161 (100 %)

[97,7 ; 100,0]

|

154 (100 %)

[97,6 ; 100,0]

| |

Taux de séroconversion anti -Polio 2 {1/dil} (≥ 5)

n (%)

[IC 95 %]

|

161 (100 %)

[97,7 ; 100,0]

|

154 (100 %)

[97,6 ; 100,0]

| |

Taux de séroconversion anti -Polio 3 {1/dil} (≥ 5)

n (%)

[IC 95 %]

|

161 (100 %)

[97,7 ; 100,0]

|

154 (100 %)

[97,6 ; 100,0]

|

* N=139 (sujets initialement séronégatifs vis à vis du VHA)

** N=127 (sujets initialement séronégatifs vis à vis du VHA)

La non infériorité de l’administration concomitante des vaccins TYAVAX et dT-Polio comparée à l’administration séparée a été démontrée pour toutes les valences, à l’exception de la valence Vi.

Pour la valence Vi, les taux de séroprotection (titres anti-Vi ≥ 1 μg/ml) ont augmenté de 7,5 % dans le groupe A et de 7,1 % dans le groupe B à J0, à 86,3 % et 94,8 % respectivement 28 jours après la vaccination. Chez les sujets non séroprotégés initialement (titres anti-Vi < 1 μg/ml), les taux de séroconversion observés 28 jours après la vaccination étaient les suivants :

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|

Groupe A

|

Groupe B

| |
|

(Administration concomitante)

|

Administration séparée)

| |
|

N=149

|

N=143

| |

Taux de séroconversion anti-Vi (augmentation ≥ 4 fois)

n (%)

[IC 95 %]

|

132 (88,6 %)

[82,5 ; 92,8]

|

128 (89,5 %)

[83,4 ; 93,5]

|

Chez les sujets non séroprotégés initialement, le taux de séroconversion anti-Vi (augmentation ≥ 4 fois) lors de l’administration concomitante des vaccins était non inférieur à celui de l’administration séparée.

Population pédiatrique

Aucune donnée concernant l’efficacité de TYAVAX chez l’enfant et l’adolescent de moins de 16 ans n’est disponible.

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière.

Les deux vaccins monovalents doivent être mélangés immédiatement avant l'injection. Agiter avant le mélange et de nouveau avant l'injection afin d'obtenir une suspension homogène. Les contenus des 2 compartiments sont mélangés en poussant doucement le piston. Le volume final à injecter est de 1 ml.

Le vaccin doit être inspecté visuellement avant administration pour vérifier l'absence de particules étrangères dans le vaccin. Le vaccin mélangé est une suspension opalescente blanchâtre.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminée suivant la réglementation en vigueur.