COVAXIN BHARAT BIOTECH COVID-19 VACCINE

Vaccin anti-covid 19 à virus entier inactivé, adjuvé (adjuvant : molécule de la classe des imidazoquinoléines agoniste des TLR 7 et 8 adsorbée sur hydroxyde d’aluminium). Autres noms : BBV152, Bharat Inactivated Covid Vaccine

Le vaccin Covaxin, ou BBV152, est un vaccin à virus inactivé contre la covid 19 conçu par la société indienne Bharat Biotech en collaboration avec l'Indian Council of Medical Research.

Essais cliniques en cours.

Phase 1/2

• CTRI/2020/07/026300
• CTRI/2020/09/027674
• NCT04471519

Phase 1

Les résultats d’analyse d’un essai clinique de phase 1 du vaccin BBV152, un vaccin à virion entier cultivé sur cellules Vero et inactivé par β-propiolactone contre le SARS-CoV-2 adjuvé avec une molécule de la classe des imidazoquinoléines agoniste des TLR 7 et 8 (IMDG) adsorbé sur hydroxyde d’aluminium (Agel), enregistré sous le numéro NCT04471519, ont été « prépubliées » en ligne le 11 décembre 2020 sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.11.20210419), puis dans la revue Lance Infectious Disease le 21 janvier 2021 (https://doi.org/[10.1016/S1473-3099(20)30942-7](https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30942-7/fulltext)). Ce bilan préliminaire contient les résultats concernant d'immunogénicité recueillis entre J0 et J28, et les résultats en matière de sécurité recueillis entre les J0 et J42.

Il s’agissait d’un essai randomisé en double aveugle, multicentrique, contrôlé par placebo, mené en Inde, destiné à évaluer la sécurité, la tolérance et l’immunogénicité du vaccin BBV152 administré en intramusculaire (deltoïde) à J0 et J14. L’étude a inclus 375 participants âgés de 18 à 55 ans sans antécédent, trouvés négatifs pour la recherche d’une infection par le SARS-CoV-2 (PCR et sérologie). Ils ont été répartis en 4 groupes recevant respectivement : BBV152 dosé à 3µg adjuvé par Agel-IMDG (n=100), BBV152 dosé à 6µg adjuvé par Agel-IMDG (n=100) et BBV152 dosé à 6µg adjuvé par Agel seul, le bras contrôle recevant Agel seul (n=75). Les visites de suivi ont été programmées à J7, J28, J42, J104 et J194. Dans chacun de ces groupes, le nombre de participants ayant suivi l’ensemble de l’essai était de 99, 99, 93 et 73. Les participants inclus avait un âge médian variant entre 29 et 35 ans selon le groupe, étaient en majorité des hommes (76 à 82% selon les groupes) et avaient un IMC qui variait de 24,6 à 25,8.

L'étude de tolérance a porté sur les effets indésirables (EI) sollicités locaux et systémiques qui ont été recherchés au cours des 7 jours après chaque dose (J0 à J7 et J14 à J21), et sur les EI non sollicités qui ont été suivi tout au long de l’étude. Les événements indésirables (EI) étaient classés en léger, modéré ou grave. La réponse immunitaire à médiation humorale a été évaluée par l’étude de : (1) la production d’anticorps de type IgG contre les protéines S, RBD et N (nucléocapside) du SARS-CoV-2 évaluée par test ELISA, les résultats ayant été exprimés sous forme de titres moyens géométriques (MGT), (2) la production d’anticorps neutralisants évaluée par (i) un test de microneutralisation (MNT50) et (ii) un test de neutralisation par réduction de plage (PRNT50). Le test PRNT50 a évalué la réponse immunitaire vis-à-vis de 3 virus (la souche vaccinale BBV152 et deux souches hétérologues). Les réponses anticorps induites par le vaccin ont été comparées à des sérums recueillis 1 à 2 mois après le diagnostic d’infection par le SARS-CoV-2 chez 41 patients (25 sujets symptomatiques et 16 asymptomatiques). La réponse immunitaire à médiation cellulaire a été évaluée auprès d’un sous-ensemble des participants à l'aide d'un test ex-vivo évaluant la production d’IFN gamma des cellules mononuclées du sang périphérique après stimulation par des antigènes du SARS-Cov-2.

Les auteurs concluent que le vaccin BBV152 a induit des réponses d'anticorps de liaison et de neutralisation accrue avec l'adjuvant Algel-IMDG et qu’il s'agit du premier vaccin inactivé contre le SARS-CoV-2 dont on a signalé qu'il induisait une réponse de type Th1. Le BBV152 est conservé entre 2°C et 8°C, ce qui est compatible avec tous les programmes nationaux d'immunisation. Les deux formulations d'Algel-IMDG (3µg et 6µg) ont été sélectionnées pour les essais d'immunogénicité de phase 2. Les principaux résultats sont présentés dans les champs « effets indésirables » et « pharmacodynamie » ci-dessous.

Phase 2

• NCT04918797
• NCT05258669

Les résultats de l’étude d’immunogénicité à 3 mois de l’étude de phase 1, et les résultats intermédiaires de la phase 2 de l’essai clinique du vaccin BBV152 (Bahrat) enregistrés sous le numéro NCT04471519, ont été « prépubliés » en ligne le 21 décembre 2020 sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.21.20248643).

L'essai de phase 2, un essai randomisé en double aveugle, multicentrique, faisait suite à l'essai de phase 1 décrit ci-dessus. Pour l’ essai de phase 1 , 3 mois après la seconde dose, le pourcentage de suivi étaient respectivement de 97% 95% 92% 92% dans les bras BBV152-3µG/Algel-IMDG, BBV152-6µG/Algel-IMDG, BBV152-6µG/Algel et Algel seul. Pour l’ essai de phase 2 , les participants qui avaient un âge compris entre 12 et 64 ans, ont été inclus selon les mêmes règles que celles de l’étude de phase1. L’essai de phase 2 a inclus 380 participants répartis en deux bras identiques qui recevaient le vaccin BBV152 adjuvé selon un schéma à deux doses (J0 et J28) en intramusculaire à la concentration de 3µg (BBV152-3µg/Agel-IMDG) ou 6µg (BBV152-6µg/Agel-IMDG). A J56, l’analyse complète a pu porter sur respectivement 184 participants du groupe 3µg et 177 du groupe 6µg.

L’ étude de tolérance a reposé sur une méthode identique à celle décrite dans l’essai de phase 1. La réponse immunitaire à médiation humorale a été évaluée selon la même méthode que celle utilisée dans l’essai de phase 1. Les réponses anticorps induites par le vaccin ont été comparées à des sérums recueillis dans les 1 à 2 mois suivant le diagnostic d’infection par le SARS-CoV-2 chez 50 patients (15 sujets symptomatiques et 35 asymptomatiques). Dans l’essai de phase 2, la réponse immunitaire à médiation cellulaire a été évaluée à J42 sur un échantillon de 58 participants (29 dans chaque bras): comparaison des isotypes d’IgG et évaluation des cytokines Th1 (IFN-γ, TNF-α, IL-2) et Th2 (IL-5, IL-10, IL-13). Dans l’essai de phase 1, à J104, l’étude ex-vivo des cellules mononuclées du sang périphérique a évalué la réponse cellulaire T mémoire (cellules T CD4+ CD45RO+ et CD4+ CD45RO+ CD27+), la production de cytokines et la sécrétion d’IgG anti-SARS-CoV-2 après stimulation antigénique.

Les auteurs concluent que d'après les données de suivi de l'essai de phase 1, à J104 (trois mois après la deuxième dose), malgré une baisse attendue des titres d'anticorps neutralisants, le vaccin BBV152 a montré qu'il pouvait conférer une immunité humorale durable et une immunité à médiation cellulaire. Dans le cadre de l'essai de phase 2, le vaccin BBV152-6 μg/Algel-IMDG a été sélectionné pour l'essai d'efficacité de phase 3, qui est réalisé sur 25 800 volontaires (NCT04641481).

Phase 3

• CTRI/2020/11/028976
• NCT04641481
• CTRI/2022/02/040065

Phase not reported

• ISRCTN98052401

Deux doses : J0, J14.

Ce vaccin est administré par voie intramusculaire.

Essai de Phase 1/2

• NCT04471519

Phase 1

Les résultats de l'étude de tolérance d'un essai clinique de phase 1 du vaccin BBV152, enregistré sous le numéro NCT04471519, ont été « prépubliées » en ligne le 11 décembre 2020 sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.11.20210419), puis dans la revue Lance Infectious Disease le 21 janvier 2021 (https://doi.org/[10.1016/S1473-3099(20)30942-7](https://www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(20)30942-7/fulltext)).

Après la première dose les EI sollicités locaux étaient signalés par 5% des vaccinés avec BBV152-3µG/Algel-IMDG, 5% des vaccinés avec BBV152-6µG/Algel-IMDG, 1% des vaccinés avec BBV152-6µG/Algel et 3% des vaccinés avec Algel seul. La douleur au point d’injection était l’EI local le plus fréquent signalé par respectivement 5%, 5%, 1% et 3% des participants de chacun des groupes. La fréquence des EI sollicités systémiques dans ces 4 groupes était respectivement de 5%, 14%, 8% et 7%. Les céphalées (3% des participants), la fatigue (3% des participants), la fièvre (2% des participants) et les nausées et vomissements (2% des participants) étaient les EI systémiques les plus fréquents. Aucune différence significative n’a été mise en évidence entre les différents bras de l’étude. Après deux doses , dans chacun des bras de l’étude, au moins un EI sollicité avait été signalé par respectivement 17%, 21%, 14% et 10% des participants. Tous les EI sollicités étaient principalement légers ou de gravité modérée et se sont résorbé en 24h, sans aucun médicament prescrit. La fréquence des EI sollicités était moindre après la seconde dose.

Un EI grave a été signalé dans le groupe BBV152-6µg/Algel. Un participant dépisté négatif pour le covid le 25 juillet, vacciné le 30 juillet a été symptomatique 5 jours plus tard et testé positif par PCR pour le SARS-CoV-2. Il s’agissait d’une forme non grave et l’EI n'a pas été considéré comme lié à la vaccination.

Phase 2

Les résultats de l'étude de tolérance de la phase 2 de l’essai clinique du vaccin BBV152 (Bahrat) enregistré sous le numéro NCT04471519, ont été « prépubliés » en ligne le 21 décembre 2020 sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.21.20248643).

Dans l’essai de phase 2, après la première dose , des EI sollicités locaux étaient respectivement signalés par 4,7 % et 4,2 % des vaccinés avec les vaccins à 3μg et 6μg. Les proportions d' EI systémiques sollicités étaient respectivement de 4,7% et de 7,4% dans ces deux groupes ## . Après les deux doses

, les taux d'EI locaux et systémiques sollicités étaient de 9 et 7 % et de 10 et 3 % dans les groupes 3 μg et 6 μg, respectivement. Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes. L’EI le plus fréquemment sollicité était la douleur au point d'injection, signalée par 2,6 % et 3,2% des vaccinés avec les vaccins 3 μg et 6 μg, respectivement. La majorité des EI étaient légers et se sont résorbés dans les 24 heures suivant leur apparition.Dans l’essai de phase 2, au total, 6 des 21 EI non sollicités signalés ont été considérés comme étant liés au vaccin. Aucune différence significative n'a été observée entre les groupes. Aucune infection symptomatique du SARS-CoV-2 n'a été signalée entre les jours 0 et 75. Aucun EI grave n'a été signalé.

Dans l’essai de phase 1, après J 42, aucun nouvel EI survenu n'a été considéré comme étant lié au vaccin et aucun nouvel EI grave n'a été signalé.

Essai de Phase 1/2

• NCT04471519

Phase 1

Les résultats de l'étude d'immunogénicité d’un essai clinique de phase 1 du vaccin BBV152, enregistré sous le numéro NCT04471519, ont été « prépubliées » en ligne sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.11.20210419).

Les titres anti-IgG (MGT) dirigés contre tous les épitopes (protéines S, RBD et N) ont augmenté rapidement après l'administration des deux doses. Les groupes Algel-IMDG ont tous deux rapporté des titres anti-S1, -RBD et -N comparables, ce qui a confirmé l'effet d'économie de dose de l'adjuvant. Les sous-classes d’IgG ont été déterminées chez 20 participants. Les rapports IgG1/IgG4 étaient supérieurs à 1 pour tous les groupes vaccinés, ce qui indiquait une réponseTh1.

Les taux de séroconversion analysée par le MNT50 (titre multiplié par 4 entre deux dosages) après rappel étaient respectivement de 87,9%, 91,9%, 82,8% avec BBV152-3 µg + Algel-IMDG, BBV152-6 µg +Algel-IMDG, et BBV152-6 µg + Algel. A J28, le taux de séroconversion dans le bras de contrôle était de 8 % (6 participants), ce qui laisse supposer un degré élevé d'infection en cours. Après le rappel les MGT (MNT50) étaient respectivement de 61,7, 66,4 et 48,0 BBV152-3 µg + Algel-IMDG, BBV152-6 µg +Algel-IMDG, et BBV152-6 µg + Algel (différences non statistiquement significatives). Les taux de séroconversion analysée par le PRNT50 après rappel étaient respectivement de 93,4 %, 86,4 %, 86,6 % avec BBV152-3 µg + Algel-IMDG, BBV152-6 µg +Algel-IMDG, et BBV152-6 µg + Algel. (Figure 4C). Les réponses induites par le vaccin analysées par le MNT50 et PRNT50 étaient comparables à celles observées dans le sérum de convalescent.

Les réponses IFN-γ (test ELISpot) contre les peptides du SARS-CoV-2 ont culminé à environ 100-120 cellules positives pour 10⁶ cellules mononucléées du sang circulant dans tous les groupes vaccinés à J28. Les bras Algel+IMDG ont obtenu une réponse T CD3+ et CD4+ productrices d’IFN-γ (réponse de type Th1). Cette réponse a été minimale dans le bras BBV152-6 µg/Algel et le bras de contrôle.

Phase 2

Les résultats de l'étude d'immunogénicité de la phase 1 (données à J104) et de la phase 2 de l’essai clinique du vaccin BBV152 (Bahrat) enregistré sous le numéro NCT04471519, ont été « prépubliés » en ligne le 21 décembre 2020 sur MedRxiv (doi.org/10.1101/2020.12.21.20248643).

Réponses immunitaires humorale :

Essai de phase 2 : Les titres anti-IgG (MGT) dirigés contre tous les épitopes (protéines S, RBD et N) ont augmenté rapidement après l'administration des deux doses. Les deux groupes ont montré des MGT anti-S1, -RBD et -N comparables. Les ratios des sous-classes d’IgG anti-S1 (IgG1/IgG4) étaient respectivement de 2,4 et 2,1 dans les bras 3µg et 6µg. A J56, 4 semaines après la seconde dose, la MGT (PRNT50) dans le bras 6µg était significativement supérieure à celle du bras 3µg (197 contre 100,9) et comparable à celle observée dans le groupe de convalescents. Les taux de séroconversion analysée par PRNT50 (titre multiplié par 4 entre deux dosages) étaient respectivement de 92,9% et 98,3% dans les bras 3µg et 6µg. Les taux de séroconversion analysée par le MNT50 étaient de 88% et 96,6% dans ces mêmes groupes. Aucune différence significative n'a été observée en matière de séroconversion et de MGT dans les trois groupes d'âge et entre les deux sexes, mais un petit nombre d'échantillons ont été inclus dans les groupes d'âge ≥12-<18 et ≥55-<65.

Essai de phase 1 : A J104, 3 mois après la seconde dose, les MGT (MNT50) étaient respectivement de 39,9, 69,5 et 53,3 avec les vaccins BBV152-3µG/Algel-IMDG, BBV152-6µG/Algel-IMDG et BBV152-6µG/Algel. Dans ces trois mêmes groupes les taux de séroconversion pour MNT50 étaient respectivement de 73,5%, 81,1% et 73,1%. Les résultats obtenus avec le vaccin BBV152-6 µg/Algel étaient significativement supérieurs à ceux obtenus avec les deux autres schémas évalués. Dans le bras BBV152-6 µg/Algel les MGT et taux de séroconversion à J42 et J104 ne différaient pas significativement.

Réponse immunitaire cellulaire :

Essai de phase 2 : L’étude du ratio des cytokines Th1/Th2 a montré à J46 et J56 une profonde augmentation des niveaux de cytokines Th1.

Essai de phase 1 : Les vaccins adjuvés par Algel-IMDG entraînent une augmentation de la réponse mémoire des lymphocytes T CD4+ CD45RO+ et CD4+ CD45RO+ CD27+. L’étude du ratio des cytokines Th1/Th2 a montré une augmentation des niveaux de cytokines Th1. Des anticorps IgG ont été détectés dans le surnageant de culture cellulaire après stimulation antigénique, et le titre d'anticorps variait de pur (non dilué) à 1:64 (tableau supplémentaire S5).