Infection par le Virus respiratoire Syncytial

1. Cause

Le virus respiratoire syncytial (VRS) est un virus appartenant au genre Orthopneumovirus et à la famille des Pneumoviridae. Cette famille comprend le VRS ainsi que d'autres virus qui affectent divers animaux, tels que les VRS bovin et murin. Son matériel génétique est constitué d'un ARN monocaténaire non segmenté et polarisé négativement. Il est enfermé dans une capside de symétrie hélicoïdale, elle-même enveloppée d’une membrane lipidique dans laquelle sont insérées des protéines de surface.

Le VRS est un des virus responsable d’infections respiratoires aiguës (IRA) au même titre que le virus de la grippe et le SARS-CoV-2.

Le VRS contient trois glycoprotéines membranaires distinctes, dont les glycoprotéines G et F qui sont les plus importantes. Ces glycoprotéines sont responsables de l'adhésion du virus à la cellule hôte et de l'internalisation du virion dans la cellule. La protéine F est également responsable de la formation du syncytium, caractéristique de la maladie et de la pathogenèse du VRS.

On distingue deux sous-types distincts de VRS, A et B, en raison de sa variabilité génétique et antigénique, qui se produit principalement au niveau de la protéine G, mais aussi, dans une moindre mesure, au niveau des autres protéines virales. Il existe plusieurs génotypes au sein des sous-types A et B. Le VRS, comme les virus de la grippe, est très variable.

Parmi les deux protéines du VRS ayant la capacité antigénique la plus élevée (G et F), la protéine F, est beaucoup plus conservée. Six régions antigéniques distinctes de la protéine F ont été identifiées comme étant particulièrement importantes pour la production de vaccins et d'anticorps monoclonaux. Les sites Ø et V, exclusivement présents dans la conformation pré-fusion de la protéine F, sont les inducteurs les plus puissants d'anticorps neutralisants. On a constaté que des anticorps spécifiques dirigés contre la protéine F empêchent la fusion membranaire et préviennent ainsi l'infection et sa gravité. Les vaccins et les anticorps monoclonaux actuellement disponibles ciblent la forme de pré-fusion de cette protéine.

Presque tous les enfants sont infectés au cours des 24 premiers mois de leur vie (à l'âge de 2 ans, 50 à 90 % des nourrissons ont des anticorps dirigés contre le VRS). La variabilité du VRS entraîne des réinfections récurrentes qui sont possibles tout au long de la vie. Les infections par le VRS ne provoquent pas de réponse immunitaire durable, mais les réinfections sont généralement moins graves que l'épisode initial. Les anticorps produits lors de la première infection ne disparaissent pas, mais leur titre tend à diminuer avec le temps, ce qui entraîne la réapparition d'épisodes similaires, même si les signes cliniques sont moindres. L'un des facteurs les plus déterminants dans la réinfection est l'âge, en particulier pour les réinfections qui surviennent au cours de la saison où l'enfant a été infecté pour la première fois par le VRS. Ces réinfections sont plus fréquentes et plus graves chez les jeunes enfants.

2. La transmission

Le VRS est un virus strictement humain et ubiquitaire. Il est très contagieux avec un indice de reproduction de base d'environ 3,0.

Le VRS circule essentiellement pendant les saisons froides, d’octobre à mars dans l’hémisphère nord. Dans ces pays, les épidémies durent de 12 à 32 semaines, selon le territoire et les caractéristiques du système de surveillance.

Le VRS est présent dans les sécrétions respiratoires et la salive des personnes infectées. Il est propagé par la toux et les éternuements (transmission gouttelettes), il peut aussi se trouver sur les mains et rester infectieux plusieurs heures à la surface d’objets contaminés (tels que les jouets, les tétines, les “doudous”…) (ces objets sont appelés«fomites»). 

L’entrée du virus se fait au niveau des muqueuses nasopharyngées et conjonctivales. Dans un tiers des cas, il progresse vers les voies respiratoires basses. Il gagne alors la muqueuse trachéo-bronchique et les bronchioles, et enfin, par extension, l'épithélium alvéolaire. C'est dans les bronchioles que le VRS induit des dommages plus importants, générant une bronchiolite nécrosante.

L’exposition à la pollution atmosphérique pourrait faciliter l’infection et en rendre l’évolution plus sévère.

3. Clinique

L’incubation dure 2 à 8 jours. 

3.1. Chez l’enfant

Presque tous les enfants sont infectés au cours des 24 premiers mois de leur vie et peuvent également être réinfectés.

Les manifestations cliniques, les complications, les séquelles et le pronostic de l'infection par le VRS dépendent de l'âge de l'enfant au moment de la première infection (nouveau-nés, nourrissons, enfants) et de l'existence ou non de maladies sous-jacentes associées plus graves (prématurité, cardiopathie congénitale, malformations pulmonaires …).

Chez le nourrisson, le VRS se présente sous trois formes typiques : le rhume, la bronchiolite aiguë et les apnées du nouveau-né.

Chez les enfants en bonne santé, après les 8 à 12 premiers mois de vie, l'infection aiguë par le VRS est généralement bénigne, comme un simple rhume affectant les voies respiratoires supérieures (rhinorrhée, toux et fièvre) et guérit en 5 à 10 jours grâce à un traitement symptomatique.

Chez les jeunes enfants (moins de 12 mois) et les nourrissons, la présentation typique est la bronchiolite. L'infection initiale par le VRS progresse, affectant les voies respiratoires inférieures. Le tableau initial de rhinite et de toux évolue vers une toux continue, des difficultés respiratoires, une altération de l’état général et un refus de s'alimenter. L'évolution de la bronchiolite aiguë est imprévisible au début de la maladie : la plupart des enfants atteints de bronchiolite aiguë à VRS, auparavant en bonne santé et sans complications pulmonaires, s'améliorent en 3-4 jours sans nécessiter d'hospitalisation. Parmi ceux qui sont hospitalisés, beaucoup s'améliorent avec un traitement symptomatique, une oxygénothérapie, et peuvent sortir en 2-3 jours. En revanche, 1 à 3 % des nourrissons les plus jeunes (moins de 6 mois, surtout moins de 2 mois) et des enfants souffrant de pathologies sous-jacentes développent généralement des complications pulmonaires. Ils nécessitent une hospitalisation plus longue, et souvent une admission en unité de soins intensifs.

Chez les prématurés et les nourrissons de moins d'un mois, l'infection aiguë peut se présenter avec une atteinte respiratoire minime. L'atteinte neurologique prédomine. la prématurité est un des facteurs de risque associé les plus importants d’infection respiratoire grave à RSV en raison du faible taux d’anticorps maternels et de la vulnérabilité pulmonaire des patients, en particulier pour ceux nés avant 32 semaines d’aménorrhée (SA) et/ou présentant une dysplasie bronchopulmonaire.

3.2. Chez l’adulte

La fréquence des infections asymptomatiques est plus faible chez les adultes que chez les jeunes patients. La majorité des adultes développent des signes d'infection des voies respiratoires supérieures, mais les atteintes des voies respiratoires basses sont possibles, avec une pneumonie semblable à celle de la grippe, et ses complications respiratoires et cardiaques.

L’infection devient plus sévère avec l’âge (>65 ans), d’autant qu’il s’associe souvent à des comorbidités, en particulier d'insuffisance cardiaque congestive et de BPCO. 

Les infections à VRS peuvent provoquer des exacerbations de maladies chroniques des voies respiratoires telles que l'asthme ou la BPCO, et des complications cardiovasculaires (insuffisance cardiaque, fibrillation auriculaire, accident coronarien aigu exacerbation de l'ICC, 8 % nouvelle arythmie, 2 % accident vasculaire cérébral et 1 % infarctus du myocarde). 

Les infections par le VRS peuvent se compliquer d'une coïnfection respiratoire bactérienne ou virale.

3.3. Chez l’immunodéprimé

Le VRS est une infection fréquente chez les personnes immunodéprimées, en particulier chez les greffés de cellules souches hématopoïétiques, et les transplantés pulmonaires.

3.4. Les professionnels de santé en contact avec les populations à risque sont exposés au risque de contracter le virus et de le transmettre, notamment dans certains service (pédiatrie, maternité, kinésithérapie respiratoire, pneumologie, gériatrie ou dans les institutions telles que les crèches et les maisons de retraite). 

4. Le diagnostic

Il est généralement fait sur la clinique, et facilité par le contexte épidémiologique.

La confirmation biologique du diagnostic virologique est rarement nécessaire dans les formes bénignes. Elle est recommandée dans les cas suivants : chez les personnes à risque de forme grave et les personnes pour lesquelles une hospitalisation est nécessaire, chez les professionnels de santé intervenant auprès de personnes à risque de forme grave, en établissement ou service social ou médico-social et en établissement d'hébergement pour personnes âgées dépendantes, chez les personnes présentant des signes évocateurs d’infection, au moins pour les premiers cas.

Les outils du diagnostic virologique des IRA se sont considérablement diversifiés au cours de la dernière décennie, tant en termes de techniques (détection d’antigènes, tests génomiques), de rapidité de rendu (15 minutes à moins d’une heure pour les tests dits « rapides ») que de possibilité de détecter simultanément plusieurs agents (tests dits « multiplex »).

En période épidémique de grippe ou d’infection à VRS, des tests de détection génomique (RT-PCR) biplex (RSV-SARS-CoV-2), triplex (virus influenza A et B-SARS-CoV-2) ou quadruplex (virus influenza A et B-RSV-SARS-CoV-2) sont disponibles avec des délais de rendu inférieurs à une heure. Des tests « multiplex » peuvent proposer des panels d’agents infectieux beaucoup plus étendus.

Le diagnostic peut être réalisé par détection des antigènes viraux dans les sécrétions respiratoires mais celle-ci est négative en cas de charge virale basse à l’aide d’un test rapide d’orientation diagnostique. Ce type de détection peut présenter un intérêt médical à l’échelon populationnel, mais pas à l’échelon individuel dans le cadre du diagnostic en ville.

La recherche des anticorps a peu d’intérêt car ils sont présents dans quasiment toute la population.

5. Prévention et traitement

Il n’y a pas à l’heure actuelle de traitement curatif de l’infection à VRS. Le traitement de l'infection à VRS est principalement symptomatique : hydratation, traitement anti-pyrétique, oxygénothérapie si nécessaire, voire assistance respiratoire. Chez l’immunodéprimé, un traitement antiviral par ribavirine peut être proposé.

Les mesures préventives générales comprennent les mesures d’hygiène :

• Se laver les mains avant d’approcher un nourrisson. Cela doit durer 30 secondes, avec de l’eau et du savon ou en utilisant une solution hydroalcoolique s’il n’est pas possible de se laver les mains
• Éviter, quand cela est possible, d’emmener son enfant dans les endroits publics confinés (transports en commun, centres commerciaux, etc.), où il risquerait d’être en contact avec des personnes enrhumées
• Ne pas partager les biberons, sucettes ou couverts non lavés
• Aérer la chambre en ouvrant les fenêtres au moins 10 minutes par jour
• Ne pas fumer à proximité des bébés et des enfants
• Nettoyer régulièrement les objets avec lesquels le nourrisson est en contact (jeux, tétines…).

La prévention spécifique repose sur l’utilisation d’anticorps monoclonaux anti-VRS et la vaccination.

Le palivizumab (Synagis® ) est disponible depuis 1999 pour la prévention des infections respiratoires basses dues au VRS. Il cible le site II de la protéine F du VRS. La fréquence des injections nécessaires (une injection intramusculaire par mois pendant toute la durée de la saison épidémique du fait d'une demi-vie de 21 jours) ainsi que son coût élevé l’a fait réserver aux nourrissons grands prématurés avec vulnérabilité respiratoire et aux enfants porteurs de cardiopathies avec retentissement hémodynamique.

Depuis octobre 2022, un nouvel anticorps monoclonal anti VRS, le nirsevimab (Beyfortus® ), dispose d’une AMM européenne chez les tous les nouveau-nés et les nourrissons au cours de leur première saison de circulation du VRS. 

Cet anticorps a été utilisé pour la première fois en France du 15 septembre 2023 à la fin janvier 2024 (habituellement, fin de la période épidémique) chez les nourrissons considérés comme non exposés au VRS lors de la saison épidémique précédente, c’est-à-dire les enfants nés au-delà du 6 février 2023) et les enfants nés pendant la période épidémique. Deux études s’accordent sur l’impact positif du nirsevimab sur l’épidémie de bronchiolite 2023-2024 en France, avec une baisse significative du nombre de nourrissons hospitalisés et une efficacité du traitement en vie réelle estimée entre 76% et 81% pour les nourrissons admis en réanimation. Par ailleurs, l’administration du nirsevimab a évité environ 5 800 hospitalisations pour bronchiolite après passage aux urgences entre le 15 septembre 2023 et le 31 janvier 2024 en France hexagonale.

Les informations sur la place de la vaccination sont précisées ci-dessous.

Deux vaccins sont autorisés dans les pays de l’Union européenne.

Le vaccin AREXVY du laboratoire GSK est un vaccin composé de la glycoprotéine F recombinante du VRS stabilisée en forme pré-fusion, avec adjuvant. Il est autorisé depuis le 16 juin 2023 dans l'indication suivante : prévention des infections respiratoires basses dues au VRS chez l’adulte de 60 ans et plus.

Le vaccin ABRYSVO du laboratoire Pfizer est composé des glycoprotéine F recombinantes des sous-groupe A et B stabilisée en forme pré-fusion, sans adjuvant. Il est autorisé depuis le 23 août 2023 pour l'immunisation passive des nourrissons de la naissance à six mois grâce à son administration à la mère pendant la grossesse. Ce vaccin est également indiqué chez les personnes âgées de 60 ans et plus pour la prévention des maladies des voies respiratoires inférieures causées par le VRS. 

La Haute Autorité de santé a émis en 2024 deux recommandations en juin 2024.

Elle recommande la vaccination des femmes enceintes contre le VRS avec le vaccin ABRYSVO comme une alternative au BEYFORTUS dans la prévention des infections à VRS chez les nourrissons. Dans cette indication le vaccin ABRYSVO s'administre entre 32 et 36 semaines d’aménorrhée, et ce de septembre à janvier pour la métropole, c’est-à-dire en amont du début de la période épidémique et jusqu'à la fin de cette période. L’immunisation passive du nourrisson par BEYFORTUS reste la seule solution en l’absence de vaccination pendant la grossesse, si la vaccination risque d’être inefficace c’est-à-dire en cas de naissance prématurés, ou d’intervalle entre la vaccination et la naissance inférieur à 14 jours. Chez les femmes immunodéprimées, en l’absence de données d’efficacité et d’immunogénicité, la HAS recommande préférentiellement l’administration d’anticorps monoclonaux chez le nourrisson. Le vaccin ABRYSVO peut être administré en même temps qu’un vaccin contre la grippe ou contre la Covid-19, et un intervalle minimum de deux semaines est recommandé avec l’administration du vaccin diphtérie-tétanos-coqueluche acellulaire (dTca). En l’absence de donnée concernant la sécurité et l’efficacité d’une dose additionnelle de vaccin dans le cadre d’une grossesse consécutive, la HAS ne se prononce pas sur la pertinence d’une revaccination dans ce contexte. Elle préconise alors de privilégier l’immunisation passive du nouveau-né en cas de nouvelle grossesse après une première vaccination. 

Concernant la prévention vaccinale des infections par le VRS chez l’adulte âgé de 60 ans et plus, la HAS recommande une vaccination saisonnière avec les vaccins AREXVY ou ABRYSVO à l’ensemble de la population des personnes âgées de 75 ans et plus, et une vaccination dès l’âge de 65 ans chez les personnes présentant des pathologies respiratoires chroniques (particulièrement la bronchopneumopathie chronique obstructive ou BPCO) ou cardiaques (particulièrement l'insuffisance cardiaque). Ces vaccins peuvent être coadministrés avec les vaccins de la grippe saisonnière commercialisés. La HAS ne se prononce pas, à ce stade, sur la pertinence et la nécessité d’une vaccination itérative après la primovaccination.

Recommandation de la Haute Autorité de santé du 27 juin 2024. Vaccination des personnes âgées de 75 ans et plus, ou âgées de 65 ans et plus présentant une maladie respiratoire chronique pouvant s'aggraver en cas d'infection à VRS (particulièrement la BPCO) ou cardiaque (particulièrement l'insuffisance cardiaque). Les vaccins ABRYSVO et AREXVY peuvent être utilisés dans ce cadre.

Recommandation de la Haute Autorité de santé du 6 juin 2024. Vaccination de la femme enceinte entre 32 et 36 semaines d'aménorrhée pour protéger le nourrisson contre la bronchiolite à VRS. Seule le vaccin ABRYSVO peut être utilisé dans cette indication.

En France, le VRS sévit sur un mode épidémique, de l’automne à la fin de l'hiver, avec un pic en décembre. La pandémie Covid-19 a bouleversé cette régularité avec une quasi-disparition de l’épidémie de VRS pendant l’hiver 2020-2021 qui a été décalée à la période de mai – juillet 2021. Par la suite, les épidémies ont été précoces, débutant en octobre 2021, 2022 et 2023, l’épidémie de l’hiver 2022-2023 ayant été particulièrement importante.

La part du VRS dans les IRA comparativement aux virus grippaux et au SARS-CoV-2 était plus faible (7,6 % et 6,6 % pour les saisons 2022-2023 et 2023-2024).

Le VRS est de loin la première cause des bronchiolites du jeune enfant (entre 50 et 70% des cas). Tous les nourrissons peuvent être concernés et, avant l’âge de 2 ans, presque tous les enfants connaissent un premier épisode d’infection à VRS. Le taux d’incidence atteint son maximum chez les enfants âgés de 3 à 6 mois. Le taux d'admission à l'hôpital pour une infection aiguë des voies respiratoires inférieures associée au VRS a atteint son maximum chez les enfants âgés de 0 à 3 mois. Le taux de létalité est inférieur à 1% chez les enfants hospitalisés. Le VRS serait responsable de 2% des déc-s chez les enfants âgés de 60 mois ou moins.

Les adultes peuvent également être infectés par le VRS, et des infections graves puissent survenir chez les personnes âgées ou immunodéprimées. On estimerait que 27,5 % des patients atteints du VRS ont développé une pneumonie, 24,5 % ont dû être hospitalisés et 5 % ont été admis dans une unité de soins intensifs. Le taux global de létalité de chez les personnes âgées a pu être estimé à 8,2 %. Chez les malades à haut risque, près de 33% sont hospitalisés et 27% relève de soins intensifs. Le taux létalité a été estimé de l’ordre de 10% chez l’immunodéprimé ou ceux présentant une pathologie cardio-pulmonaire sous-jacente.