MRESVIA

mRESVIA dispersion injectable en seringue préremplie. Vaccin à ARNm contre le virus respiratoire syncytial.

▼ Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté.

Dispersion injectable.

Dispersion blanche à blanc cassé (pH : 7,0 − 8,0).

Nature et contenu de l'emballage extérieur

• 0,5 ml de dispersion dans une seringue préremplie (cylindre en polymère) avec un bouchon-piston et un embout en caoutchouc (sans aiguille).
  Présentations de 1 seringue préremplie ou 10 seringues préremplies par boîte. 
  Chaque seringue préremplie est conditionnée dans un blister transparent.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Chaque seringue préremplie unidose contient une dose de 0,5 mL.

1. Antigène

Une dose (0,5 mL) contient 50 microgrammes de vaccin à ARNm (à nucléoside modifié) du virus respiratoire syncytial (VRS) encapsulé dans des nanoparticules lipidiques.

La substance active est un ARNm simple brin, à coiffe en 5', codant la glycoprotéine F du VRS A, stabilisée dans sa conformation de préfusion.

2. Autres composants ou excipients

• SM-102 (heptadécane-9-yl 8-{(2-hydroxyéthyl)[6-oxo-6-(undécyloxy)hexyl]amino} octanoate)
• Cholestérol
• 1,2-distéaroyl-sn-glycéro-3-phosphocholine (DSPC)
• 1,2-dimyristoyl-rac-glycéro-3-méthoxypolyéthylène glycol-2000 (PEG2000-DMG)
• Trométamol
• Chlorhydrate de trométamol
• Acide acétique
• Acétate de sodium trihydraté
• Saccharose
• Eau pour préparations injectables

mRESVIA est indiqué pour l’immunisation active en prévention de la maladie des voies respiratoires inférieures (MVRI) due au virus respiratoire syncytial chez les adultes de 60 ans et plus.

L’utilisation de ce vaccin doit être conforme aux recommandations officielles.

La dose recommandée de mRESVIA est une dose unique de 0,5 mL.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de mRESVIA chez les enfants (de la naissance à moins de 18 ans) n’ont pas encore été établies. Aucune donnée n’est disponible.

Réservé à l’injection intramusculaire.

mRESVIA doit être administré de préférence dans le muscle deltoïde de la partie supérieure du bras. L’injection doit être pratiquée dans le respect des conditions standards d’asepsie.

Ce vaccin ne doit pas être injecté par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intradermique.

Ce vaccin ne doit pas être mélangé avec d’autres vaccins ou médicaments dans la même seringue.

Pour les instructions de préparation du médicament avant administration et les précautions particulières de manipulation (voir "Manipulation" et "Elimination").

Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients mentionnés.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Hypersensibilité et anaphylaxie

Il convient de toujours disposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le sujet vacciné en cas de survenue d’une réaction d’hypersensibilité sévère, notamment d’anaphylaxie, survenant après l’administration du vaccin.

Réactions liées à l’anxiété

Des réactions liées à l’anxiété, notamment un malaise vasovagal (syncope), une hyperventilation ou des réactions liées au stress peuvent survenir suite à la vaccination, reflétant une réaction psychogène à l’injection via l’aiguille. Il est important que des précautions soient prises en vue d’éviter toute
blessure en cas d’évanouissement.

Maladie concomitante

La vaccination doit être différée chez les individus souffrant d’une infection aiguë ou d’une maladie fébrile. La présence d’une infection mineure, telle qu’un rhume, ne doit pas retarder la vaccination.

Thrombopénie et troubles de la coagulation

Comme pour les autres injections par voie intramusculaire, le vaccin doit être administré avec prudence chez les personnes recevant un traitement anticoagulant ou présentant une thrombopénie ou tout autre trouble de la coagulation (tel que l’hémophilie), en raison du risque de survenue d’un
saignement ou d’une ecchymose après l’administration intramusculaire à ces personnes.

Personnes immunodéprimées

Les données de sécurité et d’immunogénicité de mRESVIA ne sont pas disponibles pour les personnes immunodéprimées. La réponse immunitaire à ce vaccin peut être diminuée chez les personnes recevant un traitement immunosuppresseur ou chez les patients souffrant d’une immunodéficience.

Limites de l’efficacité du vaccin

Comme avec tout vaccin, il est possible que les personnes vaccinées avec mRESVIA ne soient pas toutes protégées.

Excipients - sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose de 0,5 ml, c’est-à-dire qu’il est
essentiellement « sans sodium ».

Aucune étude portant sur les interactions avec d’autres médicaments n’a été réalisée.

L’administration concomitante de mRESVIA et d’autres vaccins n’a pas été étudiée.

Ce vaccin n’est pas indiqué chez la femme en âge de procréer. Il ne doit pas être utilisé chez les femmes enceintes ou susceptibles de l’être ou chez les femmes qui allaitent.

Il n’y a pas de données disponibles concernant l’effet de mRESVIA sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l’animal avec mRESVIA ne mettent pas en évidence de toxicité directe ou indirecte sur la reproduction des femelles. Les études chez l’animal sont insuffisantes pour évaluer la toxicité sur la reproduction chez les mâles (voir rubrique "Autres informations / Données de sécurité préclinique ").

Les données concernant l’utilisation de mRESVIA chez la femme enceinte sont limitées voire inexistantes. Les études effectuées chez l’animal avec mRESVIA n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la gestation (voir rubrique "Autres informations / Données de sécurité préclinique ").

On ne sait pas si mRESVIA est excrété dans le lait maternel.

1. Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient une douleur au site d’injection (55,9 %), une fatigue (30,8 %), des céphalées (26,7 %), des myalgies (26,6 %) et des arthralgies (21,7 %). La plupart des effets indésirables locaux et systémiques sollicités sont apparus dans un délai de 1 à 2 jours
après l’injection et se sont résolus dans un délai de 1 à 2 jours après leur apparition. La majorité des effets indésirables locaux et systémiques étaient d’intensité légère.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le profil de sécurité et les fréquences d’effets indésirables présentés ci-après sont basés sur les données générées dans le cadre d’une étude clinique mondiale de phase 2/3 contrôlée contre placebo (numéro EUDRA CT 2021-005026-20) incluant un total de 18 245 participants âgés de ≥ 60 ans qui ont reçu une injection de 50 microgrammes de mRESVIA. L’étude clinique a été menée dans 22 pays en Amérique centrale et latine, en Afrique, en Asie-Pacifique, en Amérique du Nord et en Europe.

Pour plus d’informations sur les caractéristiques principales de la population de l’étude clinique de phase 2/3, voir rubrique 5.1.

Les effets indésirables rapportés sont listés selon les fréquences suivantes :

• très fréquent (≥10 %) ;
• fréquent (≥ 1% et < 10%) ;
• peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1%) ;
• rare (≥ 0,01 % et < 0,1 %) ;
• très rare (< 0,01 %) ;

Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité (tableau 1).

2. Effets indésirables à la suite de l’administration de mRESVIA

Affections hématologiques et du système lymphatique

• Très fréquent : lymphadénopathie*.

Affections du système immunitaire

• Peu fréquent : hypersensibilité.

Affections du système nerveux

• Très fréquent : céphalées.
• Peu fréquent : sensation vertigineuse.
• Rare : paralysie du nerf facial périphérique (par ex. maladie de Bell)†.

Affections gastro-intestinales

• Fréquent : nausées/vomissements.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

• Rare : urticaire‡.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

• Très fréquent : myalgie, arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

• Très fréquent : douleurs au site d’injection, fatigue, frissons.
• Fréquent : pyrexie, érythème au site d’injection, gonflement/induration au site d’injection.
• Rare : prurit au site d’injection.

3. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

mRESVIA n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Cependant, certains des effets indésirables mentionnés ci-dessus (par exemple, fatigue, sensation vertigineuse) peuvent modifier temporairement l’aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

4. Surdosage

Un surdosage avec mRESVIA est peu probable en raison de la présentation en dose unique (voir rubrique "Posologie").

En cas de surdosage, il est recommandé de surveiller l’apparition de tout signe ou symptôme d’effets indésirables et, si nécessaire, d’instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

5. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Classe pharmacothérapeutique : vaccin, autres vaccins viraux.

Code ATC : J07BX05.

Mécanisme d’action

mRESVIA est un vaccin à base d’ARNm codant pour la glycoprotéine F du VRS-A stabilisée dans la conformation de préfusion par des modifications dans la séquence des acides aminés. La glycoprotéine de préfusion du VRS-A présente une réactivité antigénique croisée avec la glycoprotéine de préfusion du VRS-B. La glycoprotéine F de préfusion est la cible des anticorps neutralisants qui induisent la protection contre la maladie des voies respiratoires inférieures (MVRI) due au VRS.

mRESVIA stimule la production d’anticorps neutralisants contre le VRS-A et le VRS-B et induit une réponse immunitaire cellulaire spécifique à l’antigène.

Efficacité et sécurité cliniques

L’étude EUDRA CT numéro 2021-005026-20 est une étude pivotale de phase 2/3 randomisée, avec observateur en aveugle, contrôlée par placebo, en cours menée dans 22 pays. Cette étude a évalué la sécurité et l’efficacité d’une dose unique de mRESVIA (50 microgrammes) dans la prévention de la
MVRI due au VRS chez des adultes âgés de ≥ 60 ans, présentant ou non des pathologies sous-jacentes, jusqu’à un an après la vaccination par mRESVIA. Les participants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 entre mRESVIA et un placebo. La randomisation a été stratifiée par âge et par comorbidités
augmentant le risque de MVRI sévère (voir le tableau 2 et les notes associées).

La population de l’analyse principale de l’efficacité (appelée population d’efficacité per-protocole) comprenait 35 088 participants ayant reçu soit mRESVIA (n=17 572), soit le placebo (n=17 516). La plupart des participants étaient blancs (63,5 %) ; 12,2 % des participants étaient noirs ou afro-américains, 8,7 % étaient asiatiques et 15,2 % avaient indiqué « autre ». Au total, 34,6 % des participants étaient hispaniques ou latino-américains. Les groupes de traitement étaient équilibrés en termes d’origine ethnique. Les facteurs de risque étaient équilibrés entre les groupes mRESVIA versus
placebo.

La répartition du nombre de participants de sexe masculin et féminin était comparable (50,9 % d’hommes et 49,1 % de femmes). L’âge médian des participants était de 67,0 ans (intervalle de 60 à 96 ans), avec 63,5 % des participants entre 60 et 69 ans, 30,9 % des participants entre 70 et 79 ans et
5,5 % des participants de ≥ 80 ans. Il n’y avait pas de différences notables concernant les données démographiques ou les antécédents médicaux entre les participants ayant reçu mRESVIA et ceux ayant reçu le placebo. Au total, 6,9 % présentaient des facteurs de risque de MVRI définis au protocole [insuffisance cardiaque congestive (ICC) et/ou bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)] et 29,3 % présentaient une ou plusieurs comorbidités d’intérêt (voir le tableau 2 et les notes associées). Au total, 21,8 % de la population d’efficacité per-protocole a été jugée « vulnérable » ou
« fragile » selon l’échelle d’évaluation des symptômes d’Edmonton.

Les critères principaux d’efficacité étaient la prévention d’un premier épisode de MVRI due au VRS avec ≥ 2 ou ≥ 3 symptômes entre 14 jours et 12 mois après l’injection. La MVRI due au VRS a été définie par les critères suivants : le participant devait avoir eu une infection à VRS confirmée par un
test de transcription inverse suivie d’une réaction en chaîne par polymérase (RT-PCR) et des preuves radiologiques de pneumonie ou l’apparition ou l’aggravation d’au moins 2 ou plus (ou 3 ou plus) des symptômes suivants, pendant au moins 24 heures : dyspnée, toux et/ou fièvre (≥ 37,8 °C), respiration sifflante et/ou râles et/ou ronchi, production d’expectorations, tachypnée (≥ 20 respirations par minute ou augmentation de ≥ 2 respirations par minute par rapport à la mesure de base chez ceux qui ont une tachypnée de base), hypoxémie (nouvelle survenue d’une saturation en oxygène ≤ 93 % ou utilisation croissante d’oxygène supplémentaire), douleurs thoraciques pleurétiques.

Les critères principaux d’efficacité ont été atteints (la limite inférieure de l’intervalle de confiance [IC] alpha ajusté de l’efficacité vaccinale [EV] était > 20 %), avec une EV de 83,7 % (IC à 95,88 % : 66,0%, 92,2 % ; p<0,0001) contre un premier épisode de MVRI due au VRS définie par deux symptômes ou plus. L’autre critère principal d’efficacité contre un épisode de MVRI due au VRS définie par trois symptômes ou plus a également été atteint, avec une EV de 82,4 % (IC à 96,36 % : 34,8 %, 95,3 % ; p=0,0078). Ces analyses ont été réalisées après un suivi médian de 3,7 mois. Une analyse additionnelle de l’efficacité a été réalisée après un suivi médian de 8,6 mois (entre 15 et 530 jours). Cette analyse répondait aux mêmes critères que ceux définis dans l’analyse principale pour la prévention d’une MVRI due au VRS (la limite inférieure de l’IC à 95 % de l’EV était > 20 %). L’efficacité d’une dose unique de mRESVIA chez les adultes ≥ 60 ans contre la MVRI due au VRS avec 2 signes/symptômes ou plus était de 63,3 % (IC à 95 % : 48,7 %, 73,7 % ; le nombre de participants dans le groupe mRESVIA était de n=47 / N=18 112 et de n=127 / N=18 045 dans le groupe placebo). L’efficacité contre une MVRI due au VRS avec 3 signes/symptômes ou plus était de 63,0 % (IC à 95 % : 37,3 %, 78,2 % ; le nombre de participants dans le groupe mRESVIA était de
n=19 / N=18 112 et de n=51 / N=18 045 dans le groupe placebo).

Lors de l’analyse additionnelle (suivi médian de 8,6 mois, avec un intervalle de 0,5 à 17,7 mois), des estimations ponctuelles de l’EV dans les analyses par sous-groupes en fonction de l’âge, des comorbidités et de la fragilité, étaient généralement similaires à l’EV de la population totale sur la base de la population PPE (tableau 1).

Tableau 1 : Analyse supplémentaire de l’efficacité vaccinale (EV) de mRESVIA pour la prévention du premier épisode de MVRI due au VRS (avec 2 symptômes ou plus) entre 14 jours et 12 mois après l’injection, par sous-groupes (population d’efficacité per-protocole).

La dyspnée étant associée à une maladie à VRS plus sévère, une analyse exploratoire a été réalisée. Au total, 54 cas de MVRI due au VRS avec dyspnée sont survenus : 43 dans le groupe placebo et 11 dans le groupe mRESVIA.

Population pédiatrique

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats des études réalisées avec mRESVIA dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique pour la prévention des maladies des voies respiratoires inférieures (MVRI) dues au virus respiratoire syncytial
(VRS), conformément à la décision du Plan d’investigation pédiatrique, dans l’indication autorisée (voir rubrique 4.2 pour les informations concernant l’usage pédiatrique).

1 an entre -40 °C et -15 °C.

Au cours de cette période de conservation de 1 an, les données de stabilité indiquent que le vaccin est stable pendant 30 jours lors d’une conservation à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, à l’abri de la lumière. Après ce délai de 30 jours, le vaccin doit être utilisé immédiatement ou jeté.

Une fois décongelé, le vaccin ne doit pas être recongelé.

Une fois le vaccin placé à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, la nouvelle date de péremption pour une conservation entre 2 °C et 8 °C doit être inscrite sur l’emballage extérieur.

Si le vaccin est reçu à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, il doit être conservé à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. La date de péremption figurant sur le carton extérieur doit alors être remplacée par la nouvelle date de péremption valable lors d’une conservation entre 2 °C et
8 °C.

Les seringues préremplies peuvent être conservées entre 8 °C et 25 °C jusqu’à 24 heures après leur sortie du réfrigérateur. Durant cette période, les seringues préremplies peuvent être manipulées à la lumière ambiante. Ne pas réfrigérer une fois que la seringue a été conservée entre 8 °C et 25 °C. Jeter la seringue si elle n’est pas utilisée dans ce délai.

Précautions particulières de conservation

À conserver au congélateur entre -40 °C et -15 °C.

Conserver les seringues préremplies dans l’emballage d’origine à l’abri de la lumière.

Pour les conditions de conservation après décongélation du vaccin, voir ci-dessus.

Transport de seringues préremplies décongelées à l’état liquide entre 2 °C et 8 °C, dans l’emballage extérieur

Si le transport à une température comprise entre -40 °C et -15 °C n’est pas possible, les données disponibles sont favorables au transport d’une ou plusieurs seringues préremplies décongelées à l’état liquide à une température comprise entre 2 °C et 8 °C (dans la limite de la durée de conservation de
30 jours). Une fois décongelées et transportées à l’état liquide entre 2 °C et 8 °C, les seringues préremplies ne doivent pas être recongelées et doivent être conservées entre 2 °C et 8 °C jusqu’à leur utilisation (voir ci-dessus).

Ce vaccin doit être administré par un professionnel de santé qualifié en respectant les règles d’asepsie assurant la stérilité.

Précautions particulières de manipulation de mRESVIA avant utilisation

Le vaccin est prêt à l’emploi une fois décongelé.

Ne pas diluer le produit.

Ne pas agiter la seringue préremplie avant utilisation.

La seringue préremplie est réservée à un usage unique.

Ne pas utiliser si la seringue préremplie est tombée ou a été endommagée ou si l’étiquette de sécurité de l’emballage a été déchirée.

mRESVIA est expédié et mis à disposition sous forme de seringue préremplie soit congelée soit décongelée (voir rubrique 6.4). Si le vaccin est congelé, il doit être complètement décongelé avant utilisation, soit au réfrigérateur, soit à température ambiante, en suivant les instructions présentées dans le tableau 2.

Juste avant l’utilisation, les blisters individuels peuvent être retirés d’une boîte de 1 ou 10 seringues préremplies et décongelés au réfrigérateur ou à température ambiante. Les blisters restants doivent rester dans leur boîte d'origine et être conservées au congélateur ou au réfrigérateur.

Tableau 2 : conditions et durées de décongélation en fonction de la présentation et de la température avant utilisation.

• Une fois décongelé, le vaccin ne peut pas être recongelé.
• Si le vaccin a été décongelé ou conservé au réfrigérateur (2 °C à 8 °C), laisser reposer chaque seringue préremplie à une température comprise entre 8 °C et 25 °C pendant 10 à 20 minutes après sa sortie du réfrigérateur avant l’administration.
• Si le vaccin a été décongelé à température ambiante (15 °C à 25 °C), la seringue préremplie est prête à être administrée. Les seringues ne doivent pas être remises au réfrigérateur après avoir été décongelées à température ambiante.
• Les seringues préremplies peuvent être conservées entre 8 °C et 25 °C pendant 24 heures après leur sortie du réfrigérateur. Pendant cette période, les seringues préremplies peuvent être manipulées à lumière ambiante. Jeter la seringue si elle n’est pas utilisée dans ce délai.

Administration

• Sortir une seringue préremplie de son blister.
• Avant administration, le vaccin doit faire l’objet d’un contrôle visuel afin de détecter la présence de particules ou une éventuelle décoloration. mRESVIA est une dispersion blanche à blanc cassé. Il peut contenir des particules blanches ou translucides en lien avec le produit. Ne pas administrer le vaccin s’il est décoloré ou s’il contient d’autres particules.
• En tenant le capuchon pointé vers le haut, le retirer en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’il se détache. Retirer le capuchon d’un mouvement lent et régulier. Éviter de tirer sur le capuchon en le tournant.
• Le vaccin doit être administré immédiatement après le retrait du capuchon.
• Les aiguilles ne sont pas incluses dans la boîte.
• Utiliser une aiguille stérile de taille appropriée pour l’injection intramusculaire (aiguilles de 21G ou plus fines).
• Fixer l’aiguille en la tournant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle soit solidement fixée à la seringue préremplie.
• Administrer la totalité de la dose par voie intramusculaire.
• Jeter la seringue préremplie après utilisation.

Élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée, génotoxicité et des fonctions de développement et de reproduction n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Toxicité générale

Des études de toxicité générale ont été menées sur des rats (par voie intramusculaire avec mRESVIA recevant jusqu’à deux doses, excédant la dose humaine, une fois toutes les 3 semaines, ou par voie intramusculaire recevant jusqu’à 4 doses de produits vaccinaux apparentés, une fois toutes les 2 semaines). Un œdème et un érythème transitoires et réversibles au site d’injection ainsi que des modifications transitoires et réversibles des tests de laboratoire (y compris des augmentations des éosinophiles, du temps de thromboplastine partielle activée et du fibrinogène) ont été observés. Les résultats suggèrent que le potentiel de toxicité pour l’homme est faible.

Génotoxicité/carcinogénicité

Des études de génotoxicité in vitro et in vivo ont été menées pour évaluer le nouveau composant lipidique SM-102 du vaccin. Les résultats suggèrent que le potentiel de génotoxicité pour l’homme est très faible. Aucune étude de carcinogénicité n’a été réalisée.

Toxicité sur la reproduction et le développement

Dans une étude combinée de toxicité sur la fonction de reproduction et le développement, mRESVIA a été administré à des rates 4 fois par voie intramusculaire à raison de 96 microgrammes/dose (deux fois avant l’accouplement [28 et 14 jours avant] et deux fois après l’accouplement [aux jours 1 et 13 de la gestation]). Des anticorps anti-VRS étaient présents chez les animaux maternels avant l’accouplement et jusqu’à la fin de l’étude, au 21e jour de lactation, ainsi que chez les fœtus et la progéniture, et dans le lait maternel. Il n’y a pas eu d’effets indésirables liés au vaccin sur la fertilité des femelles, la gestation, le développement embryofœtal ou de la progéniture, ni sur le développement postnatal.