SHINGRIX

Vaccin contre le zona (recombinant, avec adjuvant).

Shingrix, poudre et suspension pour suspension injectable.

La poudre est blanche.

La suspension est un liquide opalescent, incolore à brunâtre pâle.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

• Poudre pour 1 dose dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc butyl).
• Suspension pour 1 dose dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc butyl).

Shingrix est disponible en boîte contenant 1 flacon de poudre et 1 flacon de suspension ou en boîte contenant 10 flacons de poudre et 10 flacons de suspension.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Après reconstitution, une dose (0,5 mL) contient :

1. Antigène

• Antigène glycoprotéine E* ** du Virus Varicelle-Zona† : 50 µg

2. Excipients

Poudre (antigène gE)

• Saccharose
• Polysorbate 80(E 433)
• Phosphate monosodique dihydraté(E 339)
• Phosphate dipotassique(E 340)

Suspension (adjuvant AS01B)

• Dioléoyl phosphatidylcholine (E 322)
• Cholestérol
• Chlorure de sodium
• Phosphate disodique anhydre(E 339)
• Phosphate monopotassique(E 340)
• Eau pour préparations injectables

Shingrix est indiqué dans la prévention du zona et des névralgies post-zostériennes (NPZ) chez :

• les adultes de 50 ans ou plus ;
• les adultes de 18 ans ou plus, présentant un risque accru de zona.

Shingrix doit être administré selon les recommandations officielles.

Le schéma de primovaccination comprend deux doses de 0,5 mL chacune : une dose initiale suivie d'une seconde dose administrée 2 mois plus tard.

Si une flexibilité dans le schéma vaccinal est nécessaire, la seconde dose peut être administrée entre 2 et 6 mois après la première dose (voir rubrique "Pharmacodynamie").

Pour les sujets qui sont ou pourraient devenir immunodéficients ou immunodéprimés en raison d’une maladie ou d’un traitement, et qui pourraient bénéficier d’un schéma vaccinal raccourci, la deuxième dose peut être administrée 1 à 2 mois après la dose initiale (voir rubrique "Pharmacodynamie").

La nécessité de doses de rappel après la primovaccination n'a pas été établie (voir rubrique "Pharmacodynamie").

Shingrix peut être administré selon le même schéma vaccinal chez les personnes ayant antérieurement reçu un vaccin vivant atténué contre le zona (vvoir rubrique "Pharmacodynamie").

Shingrix n'est pas indiqué dans la prévention de la primo-infection par la varicelle.

Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité de Shingrix chez les enfants et les adolescents n’ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

L’administration doit être faite par voie intramusculaire uniquement et de préférence dans le muscle deltoïde.

Pour les instructions de reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique "Manipulation".

Hypersensibilité aux substances actives ou à l’un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition".

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être consignés de manière claire, par exemple dans le dossier du patient/ carnet des vaccinations.

Avant la vaccination

Comme pour tout vaccin injectable, il est recommandé de toujours disposer d’un traitement médical approprié et d’assurer une surveillance au cas où surviendrait une réaction anaphylactique suivant l'administration du vaccin.

Comme pour d’autres vaccins, l’administration de Shingrix doit être différée chez les sujets souffrant d’une maladie fébrile aiguë sévère. Cependant, la présence d'une infection mineure, telle qu'un rhume, ne doit pas conduire au report de la vaccination.

Comme pour tout vaccin, une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être obtenue chez tous les sujets vaccinés.

Le vaccin est destiné à un usage prophylactique uniquement et non au traitement d'une maladie clinique déjà déclarée.

Shingrix ne doit pas être administré par voie intravasculaire ou intradermique.

L'administration par voie sous-cutanée n'est pas recommandée.

Une mauvaise administration par voie sous-cutanée peut entraîner une augmentation des réactions locales transitoires.

Shingrix doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombocytopénie ou un trouble de la coagulation en raison du risque de saignement qui peut survenir lors de l’administration intramusculaire du vaccin chez ces sujets.

Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Cette réaction peut s’accompagner de plusieurs signes neurologiques tels qu’un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter des blessures en cas d'évanouissement.

Dans une étude observationnelle post-commercialisation chez des personnes âgées de 65 ans ou plus, une augmentation du risque de survenue d’un syndrome de Guillain-Barré (estimé à 3 cas supplémentaires par million de doses administrées) a été observée pendant les 42 jours suivant la vaccination par Shingrix. Les informations disponibles sont insuffisantes pour établir une relation de cause à effet avec Shingrix.

Il n'existe aucune donnée de tolérance, d'immunogénicité ou d'efficacité soutenant la possibilité de remplacer une dose de Shingrix par une dose d’un autre vaccin contre le zona.

Les données concernant l’utilisation de Shingrix chez des personnes ayant un antécédent de zona et chez des personnes fragiles, dont celles avec plusieurs comorbidités, sont limitées (voir rubrique "Pharmacodynamie"). Les professionnels de santé doivent donc évaluer au cas par cas les bénéfices et risques de la vaccination contre le zona.

Excipients

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Ce médicament contient moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par dose, c'est-à-dire qu’il est essentiellement « sans potassium ».

Shingrix peut être co-administré simultanément avec un vaccin inactivé contre la grippe saisonnière sans adjuvant, un vaccin pneumococcique polyosidique à 23 valences (PPV23), un vaccin pneumococcique conjugué à 13 valences (PCV13), un vaccin à doses réduites en antigène diphtérique, tétanique et coquelucheux acellulaire (dTca) ou un vaccin à acide ribonucléique messager (ARNm) contre l’infection à coronavirus 2019 (COVID-19). Les vaccins doivent être administrés en des sites d'injection différents.

Lors de cinq études cliniques de phase III, contrôlées, en ouvert, des adultes âgés de 50 ans et plus ont été randomisés pour recevoir deux doses de Shingrix à deux mois d'intervalle, avec co-administration ou non pour la première dose avec un vaccin inactivé contre la grippe saisonnière sans adjuvant (N = 828 ; Zoster-004), un vaccin PPV23 (N = 865 ; Zoster-035), un vaccin PCV à 13 valences (N = 912; Zoster-059), un vaccin dTca formulé avec 0,3 milligrammes d’Al3+ (N = 830 ; Zoster-042) ou une dose de rappel d’un vaccin à ARNm COVID-19 monovalent-1273 50 microgrammes (souche originale SARS-CoV-2) (N = 539; Zoster-091). Les réponses immunitaires des vaccins co-administrés n’ont pas été impactées, à l’exception d’une baisse des concentrations moyennes géométriques (CMG) de l’un des antigènes coquelucheux (pertactine), lorsque Shingrix est co-administré avec le vaccin dTca. La pertinence clinique de ces données n’est pas connue.

Les effets indésirables fièvre et frissons étaient plus fréquents lorsque le vaccin PP23 était co- administré avec Shingrix (respectivement de 16% et 21%), comparé à Shingrix administré seul (7% pour les deux effets indésirables).

Chez les adultes âgés de 50 ans et plus, les effets indésirables systémiques très fréquemment rapportés (voir Tableau 1 ; tels que myalgies 32,9%, fatigue 32,2%, et céphalées 26,3%), et peu fréquemment rapportés tels que arthralgies, après l’administration de Shingrix seul, ont été signalés avec une fréquence accrue lorsque Shingrix était administré conjointement avec un vaccin ARNm COVID-19 (myalgies 64%, fatigue 51,7%, céphalées 39%, arthralgies 30,3%).

En raison de l’absence de données, l’administration concomitante de Shingrix, avec des vaccins autres que ceux cités ci-dessus, n’est pas recommandée.

Les études chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets directs ou indirects sur la fertilité des mâles ou des femelles vaccinés par Shingrix. (voir rubrique "Autres informations", sous-rubrique "Données de sécurité préclinique").

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Shingrix chez la femme enceinte.

Les études réalisées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects sur la gestation, le développement embryonnaire ou fœtal, la mise-bas, ou le développement post-natal de la descendance (voir rubrique "Autres informations", sous-rubrique "Données de sécurité préclinique").

Par mesure de précaution, il est préférable de ne pas utiliser Shingrix pendant la grossesse.

Aucune étude n’a été réalisée évaluant l’effet de Shingrix chez des nourrissons allaités, nés de mères vaccinées.
L’excrétion de Shingrix dans le lait maternel est inconnue.

1. Résumé des effets indésirables

1.1. Résumé du profil de sécurité

Chez les adultes âgés de 50 ans et plus, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient : douleur au site d'injection (68,1 % toutes intensités confondues /dose ; 3,8 % d’intensité sévère/dose), myalgie (32,9 % toutes intensités confondues /dose ; 2,9 % d’intensité sévère /dose), fatigue (32,2 % toutes intensités confondues /dose ; 3,0 % d’intensité sévère/dose) et céphalées (26,3 % toutes intensités confondues /dose ; 1,9 % d’intensité sévère /dose). La plupart de ces effets étaient de courte durée (durée médiane de 2 à 3 jours). Les effets indésirables rapportés comme sévères ont duré 1 à 2 jours.

Chez les adultes âgés de 18 ans et plus, qui sont immunodéficients ou immunodéprimés en raison d’une maladie ou d’un traitement, le profil de tolérance était comparable à celui observé chez les adultes âgés de 50 ans et plus. Il existe des données limitées chez les adultes âgés de 18 à 49 ans à risque accru de zona qui ne sont pas immunodéprimés.

Dans l'ensemble, l'incidence de certains effets indésirables était plus élevée dans les groupes d'âge plus jeunes :

• études chez des adultes immunodéprimés âgés de 18 ans et plus (analyse groupée) : l'incidence de la douleur au site d'injection, de la fatigue, des myalgies, des céphalées, des frissons et de la fièvre était plus élevée chez les adultes âgés de 18 à 49 ans par rapport à ceux âgés de 50 ans et plus ;
• études chez des adultes âgés de 50 ans et plus (analyse groupée) : l'incidence des myalgies, de la fatigue, des céphalées, des frissons, de la fièvre et des symptômes gastro-intestinaux était plus élevée chez les adultes âgés de 50 à 69 ans par rapport à ceux âgés de 70 ans et plus.

1.2. Effets indésirables

Le profil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur une analyse groupée des données issues d’études cliniques contrôlées versus placebo chez 5 887 adultes âgés de 50 à 69 ans et chez 8 758 adultes de 70 ans ou plus.

Dans les études cliniques menées chez des adultes immunodéprimés âgés de 18 ans et plus (1587 sujets), le profil de tolérance est comparable aux données présentées dans le tableau ci-dessous.

Les effets indésirables rapportés durant la surveillance après commercialisation sont présentés ci-dessous également.

Les effets indésirables rapportés sont classés selon les fréquences suivantes :

• très fréquent (≥1/10) ;
• fréquent (≥1/100, <1/10) ;
• peu fréquent (≥1/1 000, <1/100) ;
• rare (≥1/10 000, <1/1 000) ;
• très rare(<1/10 000).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique

• Peu fréquent : lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

• Rare : réactions d’hypersensibilité incluant éruption cutanée, urticaire, angio-œdème1.

Affections du système nerveux

• Très fréquent : céphalées.

Affections gastro-intestinales

• Très fréquent : symptômes gastro-intestinaux (incluant nausées, vomissements, diarrhée et/ou douleur abdominale).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

• Très fréquent : myalgie.
• Peu fréquent : arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

• Très fréquent : réactions au site d'injection (telles que douleur, rougeur, gonflement), fatigue, frissons, fièvre.
• Fréquent : prurit au site d'injection, malaise.

1. Effets indésirables rapportés de façon spontanée.

2. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Les effets de Shingrix sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n’ont pas été étudiés.

Shingrix peut avoir une influence mineure sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines, durant les 2 à 3 jours suivant la vaccination. Une fatigue ou un malaise peuvent survenir après la vaccination (voir rubrique "Effets indésirables").

3. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

4. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Classe pharmacothérapeutique : vaccins varicelle zona.

Code ATC : J07BK03.

1. Mécanisme d’action

En combinant l'antigène spécifique du VZV (la glycoprotéine E = gE) avec un système adjuvant (AS01B), Shingrix permet d’induire une réponse immunitaire cellulaire et humorale spécifique à l'antigène chez des sujets ayant déjà une immunité contre le VZV.

Des données non cliniques ont montré que l'AS01B induisait une activation locale et transitoire du système immunitaire inné via des voies moléculaires spécifiques. Cela facilite le recrutement et l'activation de cellules présentatrices de l'antigène gE dans le ganglion lymphatique drainant, donnant lieu à la production de lymphocytes T CD4+ et d’anticorps spécifiques de la gE. L'effet de l’adjuvant AS01B résulte de l’interaction entre le MPL et le QS-21 dans les liposomes.

2. Efficacité clinique de Shingrix

2.1. Efficacité sur le zona et les névralgies post-zostériennes (NPZ)

Deux études de phase III, contrôlées versus placebo, avec observateur en aveugle, évaluant l’efficacité de Shingrix ont été menées chez des adultes âgés de 50 ans et plus avec 2 doses administrées à 2 mois d’intervalle :

• ZOE-50 (Zoster-006) : cohorte totale de vaccinés (Total Vaccinated Cohort – TVC) de
  15 405 adultes âgés de 50 ans et plus ayant reçu au moins une dose de Shingrix (n = 7 695) ou de placebo (n = 7 710) ;
• ZOE-70 (Zoster-022) : cohorte totale de vaccinés (TVC) de 13 900 adultes âgés de 70 ans et plus ayant reçu au moins une dose de Shingrix (n = 6 950) ou de placebo (n = 6 950).

Les études n’ont pas été conçues pour démontrer l’efficacité du vaccin dans les sous-groupes de sujets fragiles, dont ceux ayant plusieurs comorbidités. Cependant, ces sujets n’ont pas été exclus de ces études.

Deux études de phase III, contrôlées versus placebo, avec observateur en aveugle, évaluant l'efficacité de Shingrix ont été menées chez des adultes immunodéprimés âgés de 18 ans et plus avec 2 doses administrées à 1-2 mois d'intervalle :

• Zoster-002 : cohorte totale de vaccinés (TVC) de 1 846 sujets receveurs d’une greffe autologue de cellules souches hématopoïétiques (GCSH autologue) ayant reçu au moins une dose de Shingrix (N = 922) ou de placebo (N = 924) 50 à 70 jours post-transplantation, 21,3% (Shingrix) et 20,5 % (placebo) des sujets ont reçu au moins un traitement immunosuppresseur (pour une durée d’au moins un jour) à partir de la GCSH autologue et jusqu’à 30 jours après la dose 2 (cohorte totale de vaccinés). La proportion de sujets par maladie sous-jacente était de : 53,1 % (Shingrix) et 53,4 % (placebo) pour un myélome multiple (MM) et de 46,9 % (Shingrix) et 46,6 % (placebo) pour les autres diagnostics ;
• Zoster-039 : cohorte totale de vaccinés (TVC) de 562 sujets présentant une hémopathie maligne ayant reçu au moins une dose de Shingrix (N = 283) ou de placebo (N = 279) au cours d’un traitement anticancéreux (37 %) ou après la fin du traitement anticancéreux (63 %). La proportion de sujets par maladie sous-jacente était de : 70,7 % (Shingrix) et 71,3 % (placebo) pour un myélome multiple (MM) et les autres diagnostics, de 14,5 % (Shingrix) et 14,0 % (placebo) pour un lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) et de 14,8 % (Shingrix) et 14,7 % (placebo) pour une leucémie lymphoïde chronique (LLC).

Ces études n'ont pas été conçues pour évaluer l'impact de l’utilisation concomitante d’immunosuppresseurs ou de traitements immunosuppresseurs spécifiques sur l’efficacité du vaccin. La plupart des receveurs vaccinés n’étaient pas sous traitement immunosuppresseur au moment de la vaccination (voir ci-dessus). Tous les types de traitement immunosuppresseur n'ont pas été utilisés dans les populations étudiées.

L’incidence des cas de zona et des NPZ ainsi que l'efficacité vaccinale ont été évaluées dans la cohorte totale de vaccinés modifiée (modified Total Vaccinated Cohort - mTVC), c'est-à-dire excluant les adultes n’ayant pas reçu la seconde dose de vaccin ou dont le diagnostic de zona a été confirmé dans le mois suivant la seconde dose.

Shingrix a diminué significativement l'incidence du zona, comparativement au placebo, chez :

• les adultes âgés de 50 ans et plus (ZOE-50 : 6 vs. 210 cas) ;
• les adultes âgés de 70 ans et plus (analyse groupée de ZOE-50 et ZOE-70 : 25 vs. 284 cas) ;
• les adultes âgés de 18 ans et plus ayant reçu une GCSH autologue (Zoster-002) : 49 vs 135 cas ;
• les adultes âgés de 18 ans et plus, atteints d’hémopathie maligne (Zoster-039) : 2 vs 14 cas.

L'efficacité vaccinale a été calculée post-hoc.

Les résultats de l’efficacité vaccinale sur le zona sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1 : Efficacité de Shingrix sur le zonaa (mTVC)

Environ 13 000 sujets présentant des pathologies sous-jacentes, dont certaines associées à un risque plus élevé de zona, ont été inclus dans les études ZOE-50 et ZOE-70. Des analyses d’efficacité post- hoc chez des patients avec des pathologies fréquentes (insuffisance rénale chronique, bronchopneumopathie chronique obstructive, coronaropathie, dépression ou diabète) ont montré que l’efficacité du vaccin sur le zona était similaire à celle observée dans la population totale de l’étude.

Shingrix a diminué significativement l'incidence des NPZ, comparativement au placebo, chez :

• les adultes âgés de 50 ans et plus (ZOE-50 : 0 vs. 18 cas) ;
• les adultes âgés de 70 ans et plus (analyse groupée de ZOE-50 et ZOE-70 : 4 vs. 36 cas) ;
• les adultes âgés de 18 ans et plus ayant reçu une GCSH autologue (Zoster-002) : 1 vs 9 cas.

Les résultats de l’efficacité vaccinale sur les NPZ sont présentés dans le tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité de Shingrix sur les NPZ (mTVC)

Le bénéfice de Shingrix dans la prévention des NPZ peut être attribué à l'effet du vaccin sur la prévention du zona. Une diminution de l'incidence des NPZ chez les sujets vaccinés ayant développé un zona n’a pas pu être démontrée, étant donné le nombre limité de cas de zona dans le groupe « vaccin ».

Dans la quatrième année après la vaccination, l'efficacité du vaccin sur le zona était de 93,1 % (IC à 95 % : 81,2 ; 98,2) chez les adultes âgés de 50 ans et plus (ZOE-50) et de 87,9 % (IC à 95 % : 73,3 ; 95,4) chez les adultes âgés de 70 ans et plus (analyse groupée de ZOE-50 et ZOE-70).
La durée de protection au-delà de 4 ans est actuellement à l'étude.

Dans l’étude Zoster-002, lors de la période de suivi débutant 1 mois après la dose 2 (correspondant à environ 6 mois après la GCSH autologue) jusqu'à 1 an après la GCSH autologue, lorsque le risque de zona était le plus élevé, l'efficacité contre le zona était de 76,2% (IC à 95 % : 61,1 ; 86,0).

2.2. Efficacité sur les complications liées au zona autres que les NPZ

Les complications liées au zona évaluées (autres que les NPZ) étaient les suivantes : vascularite liée au zona, maladie disséminée, complications ophtalmiques, complications neurologiques y compris les accidents vasculaires cérébraux (AVC), et maladie viscérale. Dans l'analyse groupée des études ZOE- 50 et ZOE-70, Shingrix a permis de réduire significativement ces complications de 93,7 % (IC à 95 % : 59,5 ; 99,9) chez les adultes âgés de 50 ans et plus (1 vs. 16 cas) et de 91,6 % (IC à 95 % : 43,3 ; 99,8) chez les adultes âgés de 70 ans et plus (1 vs. 12 cas). Aucun cas de maladie viscérale ni d'AVC n'a été rapporté au cours de ces études.

Dans l’étude Zoster-002, Shingrix a réduit significativement les complications liées au zona de 77,8% (IC à 95% : 19,0 ; 96,0) chez les receveurs d’une GCSH autologue âgés de 18 ans et plus (3 vs 13 cas).

De plus, dans l’étude Zoster-002, Shingrix a réduit significativement les hospitalisations liées au zona de 84,7% (IC à 95% : 32,1 ; 96,6) (2 vs 13 cas).

2.3. Effet de Shingrix sur les douleurs associées au zona

Chez les sujets vaccinés par Shingrix dans ZOE-50 et ZOE-70, les douleurs associées au zona étaient généralement moins sévères comparativement au groupe placebo. Étant donné l’efficacité élevée du vaccin, un faible nombre de cas de zona sont survenus chez les sujets vaccinés ; aussi, il n'a pas été possible de conclure définitivement sur cet objectif de l’étude.

Chez les adultes âgés de 70 ans et plus ayant développé au moins un épisode de zona confirmé (ZOE- 50 et ZOE-70 groupés), Shingrix a réduit significativement l'utilisation et la durée d'utilisation des médicaments contre les douleurs associées au zona de respectivement 39,0 % (IC à 95 % : 11,9 ; 63,3) et de 50,6 % (IC à 95 % : 8,8 ; 73,2). La durée médiane d'utilisation des antidouleurs était respectivement de 32 jours dans le groupe vacciné par Shingrix et 44 jours dans le groupe placebo.

Chez les sujets ayant au moins un épisode de zona confirmé, Shingrix a diminué significativement le score maximal de douleur moyenne de l’épisode de zona par rapport au groupe placebo (moyenne = 3,9 vs 5,5, p = 0,049 chez les sujets âgés de 50 ans et plus (ZOE-50) et moyenne = 4,5 vs 5,6, p = 0,043 chez les sujets âgés de 70 ans et plus (ZOE-50 et ZOE-70 groupés)). De plus, chez les sujets âgés de 70 ans et plus (ZOE-50 et ZOE-70 groupés), Shingrix a réduit de manière significative le score maximal des douleurs les plus intenses de l’épisode de zona par rapport au placebo (moyenne = 5,7 vs 7,0, p = 0,032).

Le score mesurant le fardeau de la maladie tient compte de l’incidence des cas de zona associée à la sévérité et la durée des douleurs aiguës et chroniques liées au zona sur une période de 6 mois après la survenue de l’éruption.

L'efficacité sur la réduction du fardeau de la maladie était de 98,4 % (IC à 95 % : 92,2 ; 100) chez les sujets âgés de 50 ans et plus (ZOE-50) et de 92,1 % (IC à 95 % : 90,4 ; 93,8) chez les sujets âgés de 70 ans et plus (ZOE-50 et ZOE-70 groupées).

Dans l’étude Zoster-002, Shingrix a réduit significativement la durée des douleurs sévères les plus intenses associées au zona de 38,5 % (IC à 95% : 11,0 ; 57,6) chez les receveurs d’une GCSH autologue âgés de 18 ans et plus avec au moins un épisode de zona confirmé. Shingrix a significativement réduit le score de douleur moyen maximum par rapport au placebo pendant toute la durée de l'épisode de zona (moyenne = 4,7 vs 5,7, valeur-P = 0,018) et le score maximum de la douleur la plus intense par rapport au placebo sur toute la durée de l'épisode de zona (moyenne = 5,8 vs 7,1, valeur-P = 0,011).

Le pourcentage de sujets ayant présenté au moins un épisode de zona confirmé dans l’étude Zoster- 002 et ayant reçu au moins un antidouleur était respectivement de 65,3% et 69,6% dans le groupe Shingrix et dans le groupe placebo. La durée médiane d'utilisation d’antidouleurs était respectivement de 21,5 et 47,5 jours dans le groupe Shingrix et le groupe placebo.
De plus, dans l’étude Zoster-002, l’efficacité sur la réduction du fardeau de la maladie était de 82,5% (IC à 95 % : 73,6 ; 91,4).

3. Immunogénicité de Shingrix

Aucun corrélat immunologique de protection n'a été établi ; par conséquent, le niveau de réponse immunitaire permettant d’assurer une protection contre le zona n'est pas connu.

Chez les adultes âgés de 50 ans et plus, les réponses immunitaires induites par Shingrix, administré à hauteur de 2 doses à 2 mois d’intervalle, ont été évaluées dans un sous-groupe de sujets issus des études d'efficacité de phase III ZOE-50 [immunité humorale et immunité à médiation cellulaire (cell- mediated immunity - CMI)] et ZOE-70 (immunité humorale). Les réponses immunitaires spécifiques à la gE (humorale et CMI) induites par Shingrix 1 mois après l’administration de la 2ème dose sont présentées dans les tableaux 3 et 4, respectivement.

Tableau 3 : Immunogénicité humorale de Shingrix chez les adultes âgés de 50 ans et plus (population conforme au protocole pour l'immunogénicité [ATP]) **

Tableau 4 : Immunogénicité à médiation cellulaire de Shingrix chez les adultes âgés de 50 ans et plus (population ATP pour l'immunogénicité)

Les données provenant d’une étude clinique de suivi, de phase II, en ouvert, sur un seul groupe, menée chez des adultes âgés de 60 ans et plus (Zoster-024) indiquent que la réponse immunitaire induite par le vaccin (humorale et cellulaire), selon le schéma 0-2 mois, persiste jusqu'à environ 6 ans après la vaccination (N = 119). La concentration médiane des anticorps anti-gE était 7 fois plus élevée que la concentration médiane avant vaccination à l'inclusion. La fréquence médiane des lymphocytes T CD4[2+] spécifiques à la gE était 3,7 fois plus élevée qu’avant vaccination à l'inclusion.

Chez les adultes immunodéprimés âgés de 18 ans et plus, les réponses humorale et à médiation cellulaire (CMI) induite par Shingrix, administré à hauteur de 2 doses à 1-2 mois d’intervalle, ont été évaluées dans :

• une étude de phase I / II : Zoster-015 (sujets infectés par le VIH), la majorité (76,42%) étant stable
  sous traitement antirétroviral (pendant au moins un an) avec un nombre de lymphocytes T CD4 ≥
  200/mm3 ;
• une étude de phase II / III : Zoster-028 (patients atteints de tumeurs solides et recevant une
  chimiothérapie) ;
• trois études de phase III : Zoster-002 (receveurs d’une GCSH autologue vaccinés post-greffe), Zoster-039 (patients atteints d’hémopathies malignes vaccinés pendant ou après la fin du traitement anticancéreux) et Zoster-041 (patients transplantés rénaux sous traitement chronique immunosuppresseur au moment de la vaccination).

Les réponses immunitaires spécifiques à la gE (humorale et CMI) induites par Shingrix 1 mois après la 2ème dose dans toutes les populations étudiées de patients immunodéprimés sont présentées dans les tableaux 5 et 6, respectivement.

Tableau 5 : Immunogénicité humorale de Shingrix chez les adultes immunodéprimés âgés de 18 ans et plus (cohorte ATP pour l'immunogénicité)

Dans l’étude Zoster-028, les CMG à 1 mois post Dose 2 étaient de 22 974,3 (19 080,0 ; 27 663,5) dans le groupe ayant reçu la première dose de Shingrix au moins 10 jours avant un cycle de chimiothérapie (groupe Pré-Chimio) et de 9 328,0 (4 492,5 ; 19 368,2) dans le groupe ayant reçu la première dose de Shingrix simultanément à un cycle de chimiothérapie (groupe pendant la Chimio). Dans l’étude Zoster-039, les CMG à 1 mois post Dose 2 ont été de 19 934,7 (14 674,1 ; 27 081,2) dans le groupe ayant reçu la première dose de Shingrix après la fin d’un traitement anticancéreux complet et de 5 777,4 (3 342,5 ; 9 985,9) dans le groupe ayant reçu la première dose de Shingrix au cours d’un traitement anticancéreux. La pertinence clinique en termes d’impact sur l’efficacité, à court et à long terme, est inconnue.

Tableau 6 : Immunogénicité à médiation cellulaire de Shingrix chez les adultes immunodéprimés âgés de 18 ans et plus (cohorte ATP pour l'immunogénicité)

3.1. Immunogénicité chez des sujets ayant reçu deux doses de Shingrix à six mois d'intervalle

L’efficacité n’a pas été évaluée pour le schéma 0-6 mois.
Lors d'une étude clinique de phase III en ouvert (Zoster-026), 238 adultes âgés de 50 ans et plus randomisés en deux groupes égaux ont reçu deux doses de Shingrix à deux ou six mois d'intervalle. La réponse immunitaire humorale selon le schéma 0-6 mois était non-inférieure à celle selon le schéma 0- 2 mois.

La CMG en anticorps anti-gE un mois après la dernière injection de vaccin était respectivement de
38 153,7 mUI/mL (IC à 95 % : 34 205,8 ; 42 557,3) selon le schéma 0-6 mois et de 44 376,3 mUI/mL (IC à 95 % : 39 697,0 ; 49 607,2) selon le schéma 0-2 mois.

3.2. Sujets avec un antécédent de zona avant la vaccination

Les sujets ayant un antécédent de zona ont été exclus des études ZOE-50 et ZOE-70. Dans une étude clinique de phase III, non contrôlée en ouvert (Zoster-033), 96 adultes âgés de 50 ans et plus, avec un antécédent de zona médicalement confirmé, ont reçu 2 doses de Shingrix à 2 mois d'intervalle. La confirmation virologique chez ces individus n’était pas prévue au protocole de l’étude. La CMG des anticorps anti-gE un mois après la dernière dose de vaccin était de 47 758,7 mUI/mL (IC à 95 % : 42 258,8 ; 53 974,4).

Neuf cas de zona suspectés ont été rapportés chez 6 sujets sur une période de suivi d’un an. Ce taux de récidive était plus important comparativement à celui généralement rapporté lors des études observationnelles menées chez des individus non vaccinés ayant un antécédent de zona (voir rubrique"Mises en garde et précautions d'emploi").

3.3. Immunogénicité chez les sujets précédemment vaccinés avec un vaccin vivant atténué contre le zona

Dans une étude clinique multicentrique de phase III en ouvert (Zoster-048), un schéma en 2 doses de Shingrix, administrées à deux mois d’intervalle, a été évalué chez 215 adultes âgés de 65 ans et plus, ayant reçu un vaccin vivant atténué contre le zona depuis 5 ans ou plus, versus 215 sujets appariés n’ayant jamais reçu de vaccin vivant atténué contre le zona. La réponse immunitaire de Shingrix n’a pas été impactée par cette vaccination antérieure.

3.4. Population pédiatrique

L'Agence européenne des médicaments a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Shingrix, dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique, dans la prévention de la réactivation du virus varicelle-zona (voir rubrique "Posologie" pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Après reconstitution :

La stabilité physico-chimique du vaccin reconstitué a été démontrée pendant 24 heures à 30 °C.

D'un point de vue microbiologique, le vaccin doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation du vaccin reconstitué avant utilisation sont de la responsabilité de l'utilisateur ; elles ne devraient normalement pas dépasser 6 heures entre 2 °C et 8 °C.

Shingrix est composé d’un flacon avec un capuchon amovible brun contenant la poudre (antigène) et un flacon avec un capuchon amovible bleu-vert contenant la suspension (adjuvant).

La poudre et la suspension doivent être reconstituées avant administration.

La poudre et la suspension doivent être inspectées visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou une modification d'apparence. Si l'un ou l'autre des cas est observé, ne pas reconstituer le vaccin.

Comment préparer Shingrix :

Shingrix doit être reconstitué avant administration.

1. Prélever à l’aide d’une seringue la totalité du flacon contenant la suspension.
2. Injecter tout le contenu de la seringue dans le flacon contenant la poudre.
3. Agiter doucement jusqu'à ce que la poudre soit totalement dissoute.

Le vaccin reconstitué est un liquide opalescent, incolore à brunâtre pâle.

Le vaccin reconstitué doit être inspecté visuellement afin de mettre en évidence la présence de particules étrangères et/ou un changement d'apparence. Si l'un ou l'autre des cas est observé, ne pas administrer le vaccin.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Après reconstitution, le vaccin doit être utilisé rapidement. Si cela n'est pas possible, le vaccin doit être conservé au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). S'il n'est pas utilisé dans les 6 heures, éliminer le vaccin.

Avant l'administration :

1. Prélever à l’aide d’une seringue la totalité du flacon contenant le vaccin reconstitué.
2. Changer l'aiguille de la seringue afin d’utiliser une nouvelle aiguille pour administrer le vaccin.

L'administration du vaccin doit être consignée par le médecin sur le carnet de vaccination ou de santé avec le numéro de lot. Il peut aussi être inscrit par le patient ou son médecin sur un carnet de vaccination numérique (version grand public ou professionnelle).

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur sur le plan local.

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie aiguë et en administration répétée, de tolérance locale, de pharmacologie de sécurité (effets sur les systèmes cardiovasculaire et respiratoire) et de toxicologie des fonctions de reproduction et de développement, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’Homme.