VERORAB

Vaccin rabique entier inactivé, souche WISTAR PM/WI 38-1503-3M, cultivé sur cellules Vero, inactivé par la bêta-propiolactone

Poudre et solvant pour suspension injectable en seringue préremplie.

Avant reconstitution, la poudre est de couleur blanche uniforme.

Le solvant est une solution limpide.

Poudre en flacon (verre de Type I) muni d'un bouchon (chlorobutyle) et d'une capsule + 0,5 ml de solvant en seringue préremplie (verre de Type I) muni d'un bouchon-piston (chlorobromobutyle ou chlorobutyle ou bromobutyle) – Boîte de 1.

Poudre : par dose (0,5 ml)*

• Virus de la rage (souche Wistar Rabies PM/WI 38 1503-3 M) inactivé** >= 2,5 UI***
• Excipients : maltose, albumine humaine.
• Solvant : chlorure de sodium, eau pour préparations injectables.

* après reconstitution

** produit sur cellules Véro
*** quantité mesurée par rapport à l'étalon international et selon le test NIH

L'avis du Haut Conseil de la santé publique publié le 22 février 2013 actualise les recommandations relatives à la vaccination antirabique préventive, au traitement post-exposition et au suivi sérologique des personnes régulièrement exposées au virus de la rage (voyageurs, professionnels, chiroptérologues).

Le VACCIN VERORAB est indiqué dans la prévention de la rage chez les enfants et les adultes. Il peut être utilisé avant et après exposition au virus de la rage, en primo-vaccination ou en rappel.

1. Prévention de la rage avant exposition (vaccination de pré-exposition)

La vaccination de pré-exposition doit être proposée aux sujets ayant un risque élevé de contamination par le virus de la rage.

Toute personne à risque continu, tel que le personnel de laboratoire de diagnostic, de recherche et de production qui travaille sur le virus rabique, doit être vaccinée. L'immunité doit être entretenue par des rappels et suivie par des contrôles sérologiques (voir rubrique Posologie).

La vaccination est également recommandée pour les catégories suivantes compte-tenu de la fréquence de l'exposition au risque :

• Les vétérinaires et leurs assistants, les animaliers (y compris ceux manipulant les chauves-souris) et travailleurs forestiers (gardes chasse), les taxidermistes.
• Les personnes en contact avec des espèces animales susceptibles d'avoir la rage (telles que le chien, le chat, la moufette, le raton laveur, la chauve-souris).
• Les adultes et les enfants résidant ou séjournant dans les zones d'enzootie.

2. Prévention de la rage après exposition (vaccination de post-exposition)

La vaccination doit être immédiatement commencée au moindre risque de contamination rabique. Elle doit impérativement être effectuée dans un centre antirabique sous surveillance médicale.

Le traitement de post-exposition comprend le traitement local non spécifique de la blessure, la vaccination et l'immunisation passive par les immunoglobulines rabiques. Ce traitement sera adapté à la nature du contact ou de la blessure, à l'état de l'animal et au statut vaccinal antirabique du patient (voir rubrique Posologie).

Dans tous les cas un traitement local de la blessure doit être réalisé.

Une dose consiste en l'administration de 0,5 ml de vaccin par voie intramusculaire.

Le schéma vaccinal doit être adapté selon les circonstances de la vaccination et selon l'état de l'immunité antirabique du sujet (voir tableaux 1 et 2).

1. Vaccination de pré-exposition

En primovaccination, 3 doses de VACCIN VERORAB de 0,5 ml sont administrées à J0, J7, J28. La dose prévue à J28 pourra éventuellement être administrée à J21.

Ce schéma d'administration suit les recommandations de l'OMS.

Des rappels et des contrôles sérologiques réguliers (afin d'évaluer la séroconversion des sujets) sont recommandés. La fréquence de réalisation de ces rappels et contrôles est indiquée dans le tableau 1.

Chaque rappel consiste en l'administration d'une dose de 0,5 ml.

VACCIN VERORAB peut être administré comme injection de rappel après primo-vaccination avec un vaccin rabique de culture cellulaire (vaccin rabique préparé sur cellules VERO ou préparé sur cellules diploïdes humaines (HDCV)).

Tableau 1 :Recommandations de traitement de pré-exposition suivant la nature du risque

* Quand le taux d'anticorps neutralisants est strictement inférieur au seuil protecteur (0,5 UI/ml par la méthode de RFFIT – Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test), un rappel est nécessaire.

Pour les sujets immunodéficients, un contrôle sérologique doit être réalisé 2 à 4 semaines après la vaccination. Si le résultat du contrôle démontre un titre en anticorps strictement inférieur à 0,5 UI/ml, une injection supplémentaire est justifiée.

2. Vaccination de post-exposition

Nouveau en 2018 : voie intradermique (cf. Mode d'administration).

Le traitement de post-exposition comprend le traitement local non spécifique de la blessure, la vaccination ainsi que l'immunisation passive par les immunoglobulines rabiques si nécessaire. Ce traitement sera adapté à la nature du contact ou de la blessure (voir tableau 2), à l'état de l'animal (voir tableau 3) et au statut vaccinal antirabique du patient.

2.1. Premiers soins : traitement local de la blessure

Un traitement local de toutes les morsures et griffures est très important et doit être dispensé immédiatement.

Les recommandations de premiers soins incluent un lavage immédiat à grande eau de la blessure pendant un temps minimum de 15 minutes avec du savon, du détergent, de la povidone iodée ou avec toute autre substance ayant une action prouvée de destruction du virus de la rage. Si le savon ou un agent antiviral n'est pas disponible, la blessure doit être lavée à grande eau de manière extensive.

Le traitement doit être complété si nécessaire par une prophylaxie antitétanique et antibiotique afin de prévenir l'apparition d'infections autre que la rage.

2.2. Vaccination

Tableau 2 : Guide OMS du traitement de post-exposition en fonction de la nature du contact ou de la gravité de la blessure

Tableau 3 : Guide de la conduite à tenir après exposition en fonction du statut de l'animal

^(a) En France, la surveillance vétérinaire comporte 3 certificats établis à J0, J7 et J14 déclarant l'absence de signe de rage. Selon les recommandations de l'OMS, la durée d'observation minimale de surveillance vétérinaire pour les chiens et les chats est de 10 jours.

^(b)Le traitement est recommandé en fonction de la gravité de la blessure : voir tableau 2.

La vaccination de post-exposition doit être effectuée sous contrôle médical, uniquement dans un centre antirabique et le plus tôt possible après l’exposition.

2.2.1. Vaccination des sujets non-immunisés(sujets n'ayant pas reçu de vaccination de pré-exposition)

Protocole Essen

Cinq doses de VACCIN VERORAB de 0,5 ml sont administrées à J0, J3, J7, J14 et J28.

Ou

Protocole Zagreb (schéma 2-1-1)

Administration de quatre doses de VACCIN VERORAB de 0,5 ml : une dose est administrée dans le deltoïde droit et une dose dans le deltoïde gauche à J0, puis une dose dans le deltoïde aux jours 7 et 21 (pour le site d'administration chez le petit enfant, voir rubrique « Mode d'administration»).

Quel que soit le protocole utilisé, la vaccination ne doit pas être interrompue sauf si le statut de l'animal le permet (voir tableau 3).

Quel que soit le protocole utilisé, des immunoglobulines rabiques doivent être administrées à J0 en association avec le vaccin, en cas d'exposition de catégorie III (Classification OMS, voir tableau 2). La posologie des immunoglobulines rabiques est la suivante :

• immunoglobulines humaines rabiques : 20 UI/kg de poids corporel
• immunoglobulines équines rabiques : 40 UI/kg de poids corporel

Pour plus d'informations, il convient de se reporter au Résumé des Caractéristiques des immunoglobulines rabiques utilisées.

Si possible, le vaccin doit être administré contro-latéralement aux sites d'administration des immunoglobulines.

Pour les sujets immunodéficients, devant toute exposition de catégorie II (Classification OMS, voir tableau 2), des immunoglobulines rabiques doivent également être administrées en association avec le vaccin.

2.2.2. Vaccination des sujets déjà immunisés(vaccination de pré-exposition complète prouvée)

Si la vaccination de pré-exposition a été effectuée il y a moins de cinq ans (vaccin rabique de culture cellulaire) : deux doses de rappel sont administrées à J0 et J3. L'administration d'immunoglobulines rabiques n'est pas nécessaire.

Si la vaccination de pré-exposition a été effectuée il y a plus de 5 ans, si elle est incomplète ou en cas de doute, le sujet est considéré comme n'ayant pas un statut vaccinal sûr et le traitement complet de post-exposition doit être instauré (voir « Vaccination des sujets non-immunisés »).

Si le sujet est immunodéficient, le traitement complet de post-exposition doit également être instauré (voir «Vaccination des sujets non-immunisés»).

VACCIN VERORAB peut être administré à l'enfant et à l'adulte en utilisant la même posologie.

Précautions à prendre avant la manipulation ou l’administration du médicament.

Le vaccin est administré par voie intramusculaire, généralement dans la région antérolatérale du muscle de la cuisse jusqu’à l’âge de 12 mois et dans le deltoïde au delà de cet âge.

Ne pas injecter dans la région fessière.

Ne pas injecter par voie intravasculaire.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir la rubrique Manipulation.

Nouveau 2018 : voie intradermique.

La Haute Autorité de santé (HAS), bien que disposant de peu de données comparatives à la voie intramusculaire, recommande la vaccination des personnes exposées à la rage en prophylaxie post-exposition par les vaccins Rabipur et le vaccin VERORAB :

• soit par voie intradermique ; situation hors-autorisation de mise sur le marché (AMM) en France ;
• soit par voie intramusculaire.

Dans ce contexte, la vaccination en centre antirabique présente de multiples intérêts qui s’expliquent par la sécurité attendue de l’administration intradermique, en centre antirabique, des vaccins, par des professionnels de santé expérimentés dans la vaccination contre la rage.

Conformément aux schémas préconisés par l’Organisation mondiale de la santé (OMS), la vaccination par voie intradermique en prophylaxie post-exposition sera réalisée par injection intradermique en 2 sites aux jours 0, 3 et 7. Une dose intradermique correspond à 0,1 ml de vaccin antirabique. L’utilisation de seringues compatibles avec ce dosage est préconisée temporairement, dans l’attente de la mise à disposition par les firmes pharmaceutiques de présentations vaccinales adaptées à la voie intradermique.

Les schémas vaccinaux portant sur la prophylaxie post-exposition par voie intramusculaire, selon les protocoles Essen (cinq injections de vaccin aux jours 0, 3, 7, 14 et 28 ) ou Zagreb (avec deux injections de vaccin au jour 0, une dans chaque deltoïde, puis une injection aux jours 7 et 21), sont inchangés et restent valides.

Les personnes exposées ou réexposées à la rage qui ont déjà reçu une prophylaxie pré-exposition, une prophylaxie post-exposition ou qui ont arrêté la prophylaxie post-exposition après avoir reçu au moins deux doses de vaccin devraient recevoir :

• une injection ID en 1 site à J0 et J3 ou
• l’administration en 4 sites ID à J0.

La HAS recommande également la mise en place d’un dispositif de pharmacovigilance renforcé.

La HAS encourage, par ailleurs, les laboratoires commercialisant les vaccins en France à déposer, auprès des autorités compétentes, une demande de modification d’AMM visant à autoriser l’administration par voie intradermique, selon les schémas vaccinaux recommandés par l’OMS sur le territoire français.

Les recommandations de vaccination contre la rage en prophylaxie pré-exposition seront produites ultérieurement.

1. Vaccination de pré-exposition

Hypersensibilité à la (aux) substance(s) active(s) ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition ou à la polymyxine B, à la streptomycine, à la néomycine ou à un antibiotique de la même classe, à une précédente administration ou à un vaccin contenant les mêmes composants.

La vaccination doit être différée en cas de maladies fébriles ou aigües.

2. Vaccination de post-exposition

En raison de l’évolution toujours fatale de l’infection rabique déclarée, la vaccination de post-exposition ne connaît aucune contre-indication.

1. Mises en garde

Comme tous les vaccins, VACCIN VERORAB peut ne pas protéger 100 % des personnes vaccinées. A utiliser avec prudence chez les personnes présentant une allergie connue à la polymyxine B, à la streptomycine, à la néomycine (présentes à l’état de traces dans le vaccin) ou à un antibiotique de la même classe.

2. Précautions d'emploi

Les recommandations relatives au schéma d'injection doivent être scrupuleusement suivies.

Des contrôles sérologiques (dosage d’anticorps neutralisants par le test RFFIT - Rapid Fluorescent Focus Inhibition Test) doivent être réalisés régulièrement (voir tableau 1).

Lorsque le vaccin est administré à des sujets présentant une immunodéficience connue, due à une maladie suppressive ou à un traitement immunosuppresseur concomitant (dont corticoïdes), un contrôle sérologique doit être réalisé 2 à 4 semaines après la vaccination (voir rubrique Posologie).

Ne pas injecter par voie intravasculaire : s'assurer que l'aiguille ne pénètre pas dans un vaisseau sanguin.

Comme pour tout vaccin injectable, un traitement médical approprié doit être disponible immédiatement et une surveillance doit être effectuée dans le cas d’une réaction anaphylactique rare survenant après l’administration du vaccin, en particulier en cas de post-exposition chez les sujets ayant une hypersensibilité connue à la polymyxine B, à la streptomycine, à la néomycine ou à un antibiotique de la même classe.

Comme tout vaccin injectable, VACCIN VERORAB doit être administré avec précaution en cas de thrombocytopénie ou de troubles de la coagulation car l’injection intramusculaire peut entrainer un saignement chez ces sujets.

Le risque potentiel d'apnée avec nécessité de surveillance respiratoire pendant 48-72 h doit être soigneusement pris en compte lors de l'administration des doses de primovaccination chez les grands prématurés (nés à 28 semaines de grossesses ou moins) et particulièrement chez ceux ayant des antécédents d'immaturité respiratoire. En raison du bénéfice élevé de la vaccination chez ces nourrissons, l'administration ne doit pas être suspendue ou reportée.

Des réactions liées à l'anxiété, notamment des réactions vasovagales (syncope), une hyperventilation ou des réactions liées au stress peuvent survenir après toute vaccination, voire même avant, comme réaction psychogène à l'injection avec une aiguille. Ceci peut s'accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision et des paresthésies. Il est important que des mesures soient mises en place afin d'éviter toute blessure en cas d'évanouissement.

Les corticoïdes et les traitements immunosuppresseurs peuvent interférer avec la production d’anticorps et faire échec à la vaccination (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Les immunoglobulines et le vaccin rabique ne doivent jamais être associés dans la même seringue ou administrés au même site. Les immunoglobulines et le vaccin rabique ne doivent jamais être associés dans la même seringue ou administrés au même site. Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres vaccins.

Si possible, le vaccin doit être administré contro-latéralement aux sites d'administration des immunoglobulines.

Une étude de toxicité chez l'animal sur la reproduction et le développement, conduite avec un autre vaccin rabique inactivé produit sur cellules VERO, n'a pas mis en évidence d'effet délétère sur la fertilité des femelles ni sur le développement pré et post natal.

En clinique, l'utilisation des vaccins contre la rage ("souche WISTAR Rabies PM/WI38 1503-3M" inactivée) au cours d'un nombre limité de grossesses n'a révélé aucun effet malformatif ou fœtotoxique à ce jour. En raison de la gravité de la maladie, la vaccination doit être réalisée pendant la grossesse, conformément au schéma habituel de vaccination, en cas de risque élevé de contamination.

L'utilisation de ce vaccin est possible au cours de l'allaitement.

Les effets indésirables ont été rapportés au cours d'études cliniques et après leur mise sur le marché.

Les effets indésirables sont classés en termes de fréquence :

• très fréquent ≥ 1/10
• fréquent ≥ 1/100 et < 1/10
• peu fréquent ≥ 1/1 000 et < 1/100
• rare ≥ 1/10 000 et < 1/1 000
• très rare < 1/10 000 incluant les cas isolés.

Expérience acquise au cours des essais cliniques

Affections hématologiques et du système lymphatique

• Très fréquent : adénopathies/lymphadénopathies.

Affections du système immunitaire

• Fréquent : réactions allergiques cutanées de type rash, prurit, œdème.
• Peu fréquent : urticaire, angio-œdème, dyspnée.

Affections du système nerveux

• Fréquent : céphalées, vertiges, somnolence.

Affections gastro-intestinales

• Fréquent : douleurs abdominales, nausées.
• Peu fréquent : diarrhées.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

• Très fréquent : myalgie.
• Fréquent : arthralgie, frissons.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

• Très fréquent : douleur au point d’injection, fièvre, malaise
• Fréquent : érythème au point d’injection, prurit au point d’injection, hématome au point d’injection,
  induration au point d’injection, asthénie, syndrome pseudo-grippal.
• Peu fréquent : œdème au point d’injection.

Expérience acquise après commercialisation

En complément à la liste ci-dessus, les effets indésirables suivants ont été rapportés. Il n’est pas possible de calculer leurs incidences exactes parce qu’ils ont été rapportés de manière spontanée.
Toutefois, rapportée au nombre de doses vendues, la survenue de ces effets est très rare (<1/100 000).

Affections du système immunitaire

Réactions anaphylactiques, réactions de type maladie sérique.

Affections du système nerveux

Encéphalopathies, convulsions.

Affections de l’oreille et du labyrinthe

Perte d’audition soudaine*

*Pouvant persister.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Apnée chez les grands prématurés (nés à 28 semaines de grossesse ou moins) (voir rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Affections gastro-intestinales

Vomissements.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante.Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnelsde santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance – Site internet : www.ansm.sante.fr.

Classe pharmacothérapeutique : vaccins rabiques (code ATC : J07BG).

Pré-exposition

Un taux sérique d’anticorps ≥ 0,5 UI/ml considéré comme protecteur par l’OMS est atteint après injection de 3 doses à J0, J7 et J28 (ou J21). Cette immunité doit être entretenue par des rappels.

Post-exposition

Le traitement de post-exposition a été étudié chez des adultes exposés au virus de la rage. Les sujets ont reçu 5 doses du vaccin par voie intra-musculaire à J0, J3, J7, J14 et J28 ainsi que des immunoglobulines rabiques. Chez tous les sujets, le taux sérique d'anticorps a dépassé le seuil de 0,5 UI/ml, considéré comme protecteur par l'OMS, dès la troisième injection à J14.

Chez les sujets déjà immunisés, l’administration de 2 doses à 3 jours d’intervalle (J0 et J3) suite à l’exposition permet d’atteindre le taux sérique d’anticorps > 0,5 UI/ml considéré comme protecteur par l’OMS. L’administration d’immunoglobulines rabiques n’est pas nécessaire dans ce cas.

L'administration d'immunoglobuline rabique humaine (IgRH) ou d'immunoglobuline rabique équine (IgRE), en même temps que l'injection des 2 premières doses de vaccin antirabique au cours de l'administration selon le schéma Zagreb peut provoquer une légère baisse du titre moyen d'anticorps neutralisants.

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Ne pas congeler.

Après reconstitution : le vaccin doit être utilisé immédiatement.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Pour reconstituer le vaccin :

• Retirer la capsule du flacon de poudre.
• Injecter le contenu de la seringue préremplie de solvant dans le flacon de poudre.
• Agiter doucement de façon à obtenir une suspension homogène de vaccin. Le vaccin reconstitué se présente sous la forme d'un liquide limpide homogène.
• Aspirer 0,5 ml de suspension, et injecter immédiatement.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.