Fluzone High-Dose Quadrivalent

Vaccin contre la grippe saisonnière inactivé quadrivalent, à virion fragmenté, haute dose

Fluzone® High-Dose Quadrivalent est l'équivalent américain du vaccin EFLUELDA.

Fluzone® High-Dose Quadrivalent est une suspension injectable.

Fluzone® High-Dose Quadrivalent est une suspension pour injection transparente légèrement opalescente.

Fluzone® High-Dose Quadrivalent est fourni en seringue préremplie, de 0,7 mL, pour les personnes âgées de 65 ans et plus.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

• Seringue préremplie unidose, sans aiguille, 0,7 mL (sans latex de caoutchouc naturel).
  Boîte de 10.

Une dose de 0,7 mL contient :

1. Antigènes

Virus grippal (inactivé, fragmenté) desquatresouches suivantes * :

1. A (H1N1) : 60 microgrammes d'hémagglutinine ;
2. A (H3N2): 60 microgrammes d'hémagglutinine ;
3. B (Lignée Victoria) : 60 microgrammes d'hémagglutinine ;
4. B (Lignée Yamagata):60 microgrammes d'hémagglutinine.

* : cultivées sur œufs embryonnés de poules.

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l'OMS (dans l'Hémisphère Nord) et à la décision de l’UE pour la saison 2018/2019.

Ce vaccin peut contenir des traces d’œuf, comme l’ovalbumine, et des traces de formaldéhyde, utilisés lors du procédé de fabrication (voir rubrique "Contre-indications").

2. Autres composants

• Solution de chlorure de sodium isotonique tamponnée au phosphate de sodium
• Chlorure de sodium : moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c’est-à-dire que ce produit est essentiellement « sans sodium »
• Phosphate de sodium
• Formaldéhyde
• Éthoxylate d'octylphénol
• Eau pour préparations injectables

Fluzone High-Dose Quadrivalent est un vaccin indiqué pour l'immunisation active des personnes âgées de 65 ans et plus en prévention de la grippe causée par les virus influenza de type A et de type B contenus dans le vaccin.

1. Chez les personnes âgées de 65 ans et plus

• 1 dose de 0,7 mL.

2. Population pédiatrique

La tolérance et l’efficacité d’EFLUELDA chez les enfants âgés de moins de 18 ans n’ont pas été établies.

L’administration de ce vaccin se fait de préférence par voie intramusculaire. La voie sous-cutanée peut cependant également être utilisée.

L’injection intramusculaire se fait de préférence dans la région deltoïde. Ce vaccin ne doit pas être injecté dans la fesse, ou dans des zones pouvant être le siège d'un tronc nerveux majeur.

Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition" ou à tout constituant pouvant être présent à l’état de traces comme les œufs (ovalbumine, protéines de poulet) et le formaldéhyde.

1. Syndrome de Guillain-Barré

Si un syndrome de Guillain-Barré (SGB) est survenu dans les 6 semaines suivant une vaccination grippale antérieure, la décision d’administrer Fluzone High-Dose Quadrivalent doit se faire sur la base d’une évaluation minutieuse des bénéfices et risques potentiels.

Le vaccin contre la grippe porcine de 1976 a été associé à un risque élevé de SGB. La preuve d'une relation causale entre le SGB et d'autres vaccins grippaux n'est pas concluante ; s'il existe un risque supplémentaire, celui-ci est probablement légèrement supérieur à un cas de plus pour un million de personnes vaccinées. Le SGB a également été temporellement associé à la grippe.

2. Réactions allergiques

Il est nécessaire de toujours disposer d’un traitement médical approprié et de surveiller le patient dans l’éventualité d’une réaction anaphylactique suite à l’administration du vaccin.

3. Immunodépression

Si Fluzone High-Dose Quadrivalent est administré à des personnes immunodéprimées, y compris celles qui reçoivent un traitement immunosuppresseur, la réponse immunitaire peut être réduite.

4. Limite de l'efficacité vaccinale

Comme pour tout vaccin, Fluzone High-Dose Quadrivalent peut ne pas protéger toutes les personnes vaccinées.

Fluzone High-Dose Quadrivalent n'est pas indiqué chez les personnes âgées de moins de 65 ans.

Il existe peu de données chez l’homme sur Fluzone High-Dose Trivalent et aucune donnée chez l’animal sur Fluzone High-Dose Quadrivalent pour établir s'il existe un risque associé à l'utilisation du vaccin Fluzone High-Dose Quadrivalent pendant la grossesse.

Fluzone High-Dose Quadrivalent n'est pas indiqué chez les personnes âgées de moins de 65 ans.

Aucune donnée chez l’homme ou l’animal n'est disponible concernant l’effet de Fluzone High- Dose Quadrivalent sur le nourrisson allaité ou sur la production/excrétion de lait.

Chez les adultes de 65 ans et plus, l’effet indésirable au site d’administration le plus fréquent était la douleur (41,3 %) ; l'effet indésirable systémique le plus souvent rapporté était la myalgie (22,7 %).

1. Données des essais cliniques

Les essais cliniques étant menés dans des conditions différentes, les taux d'effets indésirables observés dans le cadre des essais cliniques d'un vaccin ne peuvent être directement comparés aux taux observés dans le cadre des essais cliniques d'un autre vaccin et peuvent ne pas refléter les données après la mise sur le marché. Une étude clinique a évalué la tolérance de Fluzone High-Dose Quadrivalent.

L'étude 1 (NCT03282240) était un essai clinique randomisé contrôlé versus un comparateur actif en double aveugle, mené avant la mise sur le marché du vaccin aux Etats-Unis. L'étude a comparé la tolérance et l'immunogénicité de Fluzone High-Dose Quadrivalent à celles de Fluzone High-Dose Trivalent. L’analyse de la tolérance a été effectuée sur 1 777 personnes ayant reçu Fluzone High-Dose Quadrivalent, 443 ayant reçu Fluzone High-Dose Trivalent et 450 ayant reçu un vaccin Fluzone High-Dose Trivalent contenant la souche alternative de virus grippal de type B.

Les réactions les plus fréquentes survenant après l'administration de Fluzone High-Dose Quadrivalent étaient les suivantes : douleur au site d'injection (41,3%), myalgie (22,7%), céphalées (14,4%) et malaise (13,2%). L'apparition des effets indésirables se produit généralement dans les trois premiers jours suivant la vaccination. La majorité des réactions sollicitées ont été résolues dans les trois jours suivant la vaccination.

Le tableau 1 présente les effets indésirables rapportés pour Fluzone High-Dose Quadrivalent comparés à ceux de Fluzone High-Dose Trivalent rapportés dans les 7 jours suivant la vaccination et recueillis à l'aide de fiches standardisées.

Tableau 1 : fréquence des réactions au site d'injection et des effets indésirables systémiques dans les 7 jours suivant la vaccination par Fluzone High-Dose Quadrivalent ou Fluzone High-Dose Trivalent, chez des personnes âgées de 65 ans et plus## .

a : NCT03282240 ;
b : N est le nombre de participants vaccinés pour lesquels des données sur les effets indésirables énumérés sont disponibles ;
c : grade 3 = un type d’effet indésirable qui interrompt les activités habituelles de la vie quotidienne, ou qui affecte de manière significative l'état clinique, ou qui peut nécessiter une intervention thérapeutique intensive ;
d : grade 3 = > 100 mm ;
e : grade 3 = ≥ 39.0 °C ;
f : les données concernant la tolérance de Fluzone High-Dose Trivalent et de Fluzone High-Dose Trivalent contenant la souche alternative de virus grippal de type B ont été mis en commun pour l'analyse.

D'après les données de Fluzone High-Dose Trivalent, les réactions au site d'injection et les effets indésirables systémiques étaient légèrement plus fréquents après la vaccination avec Fluzone High-Dose Trivalent qu'avec un vaccin à dose standard.

Des effets indésirables non graves non sollicités ont été rapportés chez 279 personnes (15,7 %) dans le groupe Fluzone High-Dose Quadrivalent et 140 personnes (15,7 %) dans le groupe Fluzone High-Dose Trivalent. L'effet indésirable non sollicité le plus souvent rapporté était la toux.

Dans les 180 jours suivant la vaccination, 80 personnes (4,5%) ayant reçu Fluzone High-Dose Quadrivalent et 48 personnes (5,4%) ayant reçu Fluzone High-Dose Trivalent ont rapporté un événement indésirable grave (EIG). Aucun des EIG n'a été évalué comme étant lié aux vaccins étudiés.

2.** Données obtenues après commercialisation**

Les événements indésirables suivants ont été spontanément rapportés lors de l'utilisation de Fluzone High-Dose Trivalent, Fluzone Trivalent ou Fluzone Quadrivalent après la commercialisation du produit et peuvent avoir lieu chez les personnes recevant Fluzone High-Dose Quadrivalent. Comme ces événements sont signalés volontairement par une population de taille imprécise, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir une relation de cause à effet avec l’administration du vaccin. Les événements indésirables ont été inclus sur la base d'un ou plusieurs des facteurs suivants : gravité, fréquence de déclaration oufiablilité de la preuve d'une relation causale avec Fluzone High-Dose, Fluzone Trivalent ou Fluzone Quadrivalent.

Affections du système sanguin et lymphatique

Thrombocytopénie, lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

Choc anaphylactique, autres réactions allergiques ou d’hypersensibilité (y compris urticaire, angioedème).

Affections oculaires

Hyperémie oculaire.

Affections du système nerveux

Syndrome de Guillain-Barré (SGB), convulsions, convulsions fébriles, myélite (y compris encéphalomyélite et myélite transverse), paralysie faciale (paralysie de Bell), névrite optique/neuropathie, névrite brachiale, syncope (rapidement après la vaccination), sensation vertigineuse, paresthésie.

Affections vasculaires

Vascularite, vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Dyspnée, toux, respirationsifflante, sensation de gorge serrée, douleur oropharyngée et rhinorrhée.

Affections gastro-intestinales

Vomissements.

Affections de la peau et des tissus sous-cutanés

Syndrome de Stevens-Johnson.

Troubles généraux et anomalies au site d’injection

Prurit au site d’injection, asthénie/fatigue, douleurs thoraciques, frissons.

3. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

1. Mécanisme d'action

La grippe et ses complications peuvent survenir à la suite d’une infection par le virus de la grippe. La surveillance mondiale des virus de la grippe permet d'identifier les variants antigéniques annuels. Depuis 1977, les variants antigéniques du virus de la grippe A (H1N1 et H3N2) et de la grippe B sont en circulation dans le monde entier. Les vaccins grippaux inactivés n’ont pas démontré de corrélation entre un niveau spécifique s en anticorps inhibition de l'hémagglutination (IH) suivant vaccination et le niveau de protection contre l'infection par le virus de la grippe. Dans certaines études sur les humaine, un titre en anticorps ≥ 1/40 a été associé à une protection contre la grippe chez jusqu'à 50 % des participants.

Les anticorps contre un type ou un sous-type du virus de la grippe confèrent une protection limitée ou nulle contre un autre. En outre, les anticorps dirigés contre un variant antigénique du virus de la grippe peuvent ne pas protéger contre un nouveau variant antigénique du même type ou du même sous-type. L’apparition fréquente de variants antigéniques par dérive antigénique est la base virologique des épidémies saisonnières et la raison de la modification d'une ou plusieurs souches dans le vaccin grippal chaque année. Les vaccins grippaux sont donc normalisés pour contenir les hémagglutinines des souches de virus de la grippe représentant les virus de la grippe susceptibles de circuler aux États-Unis pendant la saison grippale.

Fluzone High-Dose Quadrivalent stimule le système immunitaire à produire des anticorps qui aident à prévenir la grippe.

2. Toxicologie clinique

2.1. Carcinogenèse, mutagenèse, altération de la fertilité

Le potentiel cancérogène ou mutagène de Fluzone High-Dose Quadrivalent et ses effets sur les fonctions de reproduction et de développement n’ont pas été évalués.

3. Études cliniques

3.1. Immunogénicité de Fluzone High-Dose Quadrivalent chez les personnes âgées de 65 ans et plus

L'étude 1 (NCT03282240, voir http://clinicaltrials.gov) était un essai clinique randomisé contrôlé versus un comparateur actif en double aveugle, mené aux États-Unis auprès d'adultes âgés de 65 ans et plus. L'étude a comparé la sécurité et l'immunogénicité de Fluzone High-Dose Quadrivalent à celles de Fluzone High-Dose Trivalent. L'objectif était de démontrer la non- infériorité immunologique de Fluzone High-Dose Quadrivalent par rapport à Fluzone High-Dose Trivalent, selon l’évaluation de la moyenne géométrique des titres en anticorps (MGT) au 28ème jour après vaccination et les taux de séroconversion, pour les souches communes aux formulations des deux vaccins, sur la base de critères prédéfinis.

Au total, 2670 adultes âgés de 65 ans et plus ont été randomisés (4:1:1) pour recevoir soit une dose de Fluzone High-Dose Quadrivalent soit l'une des deux formulations de Fluzone High-Dose Trivalent (une formulation contenait une souche B de la lignée Victoria [TIV-HD1] tandis que l'autre contenait une souche B de la lignée Yamagata [TIV-HD2]).

Les femmes représentaient 58,2% des participants du groupe Fluzone High-Dose Quadrivalent et 57,4% des participants du groupe Fluzone High-Dose Trivalent (TIV-HD1 et TIV-HD2 mis en commun). L'âge moyen était de 72,9 ans (65 à 100 ans) dans le groupe Fluzone High-Dose Quadrivalent et l'âge moyen était de 73,0 ans (65 à 95 ans) dans le groupe Fluzone High-Dose Trivalent. Le pourcentage de sujets âgés de 75 ans ou plus était de 35,4 % dans le groupe Fluzone High-Dose Quadrivalent et de 35,8 % dans le groupe Fluzone High-Dose Trivalent. La plupart des participants étaient Blancs (91,2 % et 89,7 %), suivis des Noirs (6,8 % et 8,0 %) et des Hispaniques (2,8 % et 2,6 %) dans les groupes Fluzone High-Dose Quadrivalent et Fluzone High-Dose Trivalent respectivement.

Les résultats de l'immunogénicité de l'étude 1 sont résumés dans le tableau 2 et le tableau 3 ci- dessous.

Tableau 2 : étude 1a : Analyses de non-infériorité de Fluzone High-Dose Quadrivalent par rapport à Fluzone High-Dose Trivalent par la mesure des moyennes géométriques des titres en anticorps (MGTs) par IHA après vaccination chez des personnes âgées de 65 ans et plus, dans la population « per protocole ».

a :NCT03282240 ;
b : N est le nombre de participants vaccinés pour lesquels on dispose de données pour le paramètre immunologique considéré ;
c : TIV-HD1 contient A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), et B/Brisbane/60/2008 (B1, lignée Victoria) ;
d : TIV-HD2 contient A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), et B/Phuket/3073/2013 (B2, lignée Yamagata) ;
e : Critère de non-infériorité prédéfini pour le rapport GMT : la limite inférieure de l'IC à 95% du rapport GMT (QIV-HD divisé par TIV-HD) est >0,667 ;
f : Le groupe TIV-HD groupé comprend les sujets vaccinés avec le TIV-HD1 ou le TIV-HD2 pour la comparaison de la souche A.

Tableau 3 -** Ét **ude 1a : Taux de séroconversion et analyses de la non-infériorité de Fluzone High-Dose quadrivalent par rapport à Fluzone High-Dose Trivalent, adultes de 65 ans et plus, dans la population « per protocole ».

a :NCT03282240 ;
b : Taux de séroconversion : Pour les sujets ayant un titre avant vaccination <10 (1/dil), proportion de sujets ayant un titre après vaccination ≥40 (1/dil) et pour les sujets ayant un titre avant vaccination ≥10 (1/dil), proportion de sujets cprésentant par 4 ou plus du titre pré- à post-vaccinal ;
c : N est le nombre de participants vaccinés pour lesquels on dispose de données pour le paramètre immunologique indiqué ;
d : TIV-HD1 contient A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), et B/Brisbane/60/2008 (B1, lignée Victoria) ;
e : TIV-HD2 contenait A/Michigan/45/2015 (H1N1), A/Hong Kong/4801/2014 (H3N2), et B/Phuket/3073/2013 (B2, lignéeYamagata) ;
f : Critère de non-infériorité prédéfini pour la séroconversion : la limite inférieure de l'IC bilatéral de 95% de la différence des taux de séroconversion (QIV-HD moins TIV-HD) est >-10% ;
g : Le groupe TIV-HD regroupé comprend les sujets vaccinés avec le TIV-HD1 ou le TIV-HD2 pour la comparaison de la souche A.

Fluzone High-Dose Quadrivalent était aussi immunogène que Fluzone High-Dose Trivalent pour les MGT et les taux de séroconversion pour les souches de grippe communes. Fluzone High- Dose Quadrivalent a induit une réponse immunitaire supérieure, sur la base d'un critère de supériorité prédéfini, vis-à-vis de la souche B supplémentaire par rapport à la réponse immunitaire induite par la formulation de Fluzone High-Dose Trivalent qui ne contient pas la souche B supplémentaire.

3.2. Efficacité clinique de Fluzone High-Dose Trivalent chez les adultes âgés de 65 ans et plus.

L'efficacité clinique de Fluzone High-Dose Trivalent s’applique à Fluzone High-Dose Quadrivalent puisque les deux vaccins sont fabriqués selon le même procédé et ont des compositions similaires.

L'étude 2 (NCT01427309) était un essai d'efficacité clinique multicentrique, en double aveugle, réalisé après obtention de l’autorisation de mise sur le marché aux États-Unis et au Canada, dans lequel des adultes âgés de 65 ans et plus ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Fluzone High-Dose soit Fluzone Trivalent. L'étude a été menée sur deux saisons grippales (2011-2012 et 2012-2013) ; 53 % des participants inscrits la première année de l'étude ont été réinscrits et soumis à une nouvelle randomisation la deuxième année. L'ensemble des analyses « per protocole » pour les évaluations de l'efficacité comprenait 15 892 personnes ayant reçu de Fluzone High-Dose Trivalent et 15 911 ayant reçu Fluzone Trivalent. La majorité (67 %) des participants dans l'analyse d'efficacité « per protocole » étaient à risque ayant une ou plusieurs comorbidité(s) chronique(s).

Dans l'analyse « per protocole », les femmes représentaient 57,2 % des participants du groupe Fluzone High-Dose Trivalent et 56,1 % des participants du groupe Fluzone Trivalent. Dans les deux groupes, l'âge médian était de 72,2 ans (65 à 100 ans). La plupart des participants de l'étude étaient Blancs (95%) ; environ 4% des participants étaient Noirs, et environ 6% ont déclaré être d'origine Hispanique.

Le critère principal d'évaluation de l'étude était l'apparition d'une grippe confirmée en laboratoire (déterminée par culture ou par PCR) causée par tout type/sous-type de virus de la grippe en association avec un syndrome grippal (SG), défini comme l'apparition d'au moins un des symptômes respiratoires suivants : mal de gorge, toux, crachats, respiration sifflante ou difficulté à respirer ; concomitamment avec au moins un des signes ou symptômes systémiques suivants : température >37,2°C, frissons, fatigue, maux de tête ou myalgie. Les participants ont fait l'objet d'une surveillance active et passive pour détecter l'apparition d'une maladie respiratoire, commençant deux semaines après la vaccination et pendant environ sept mois. Après un épisode de maladie respiratoire, des échantillons d'écouvillons nasopharyngés ont été prélevés pour analyse ; les taux d'attaque et d'efficacité du vaccin ont été calculés (voir tableau 4).

Tableau 4 -** É **tude 2a : Efficacité vaccinale relative de Fluzone High-Dose Trivalent par rapport à Fluzone Trivalent dans la prévention des grippes confirmées en laboratoire et associées à un syndrome grippal chez les personnes âgées de 65 ans et plus, indépendamment des souches vaccinales.

a :NCT01427309 ;
b :Confirmé en laboratoire : culture ou réaction en chaîne de la polymérase ;
c : Apparition d'au moins un des symptômes respiratoires suivants : mal de gorge, toux, expectoration, respiration sifflante ou difficulté à respirer ; concomitance avec au moins un des signes ou symptômes systémiques suivants : température >37,2 °C, frissons, fatigue, maux de tête ou myalgie ;
d : N est le nombre de participants vaccinés dans l'ensemble d'analyses par protocole pour les évaluations d'efficacité ;
e : n est le nombre de participants atteints d'une maladie grippale définie par le protocole et confirmée en laboratoire ;
e : Paramètre primaire ;
g : Le critère de supériorité statistique prédéfini pour le critère d'évaluation principal (limite inférieure de l'IC bilatéral h de 95% de l'efficacité du vaccin Fluzone High Dose par rapport à Fluzone >9,1%) a été respecté ;
h : La première année de l'étude, le composant B du vaccin et la majorité des cas de grippe B étaient de la lignée Victoria ; la deuxième année, le composant B du vaccin et la majorité des cas de grippe B étaient de la lignée Yamagata.

Un critère secondaire de l'étude était l'apparition d'une grippe confirmée en laboratoire, causée par des souches de types/sous-types viraux antigéniquement similaires à ceux contenus dans les formulations annuelles respectives des vaccins, en association avec un SG modifié défini par les CDC, défini comme l'apparition d'une température >37,2°Cavec toux ou mal de gorge. L'efficacité de Fluzone High-Dose Trivalent par rapport au Fluzone Trivalent pour ce paramètre était de 51,1 % (IC à 95 % [16,8 ; 72,0]).

Conserver Fluzone High-Dose Quadrivalent au réfrigérateur entre 2 °C et 8 °C.

Nepas congeler.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Ne pas utiliser après la date d'expiration indiquée sur l'étiquette.

L'administration du vaccin doit être consignée par le médecin sur le carnet de vaccination ou de santé avec le numéro de lot. Il peut aussi être inscrit par le patient ou son médecin sur un carnet de vaccination électronique.

Pris en charge par la Sécurité sociale à 100% pour les personnes âgées de 65 ans et plus. Dans ce cas, le patient reçoit de sa caisse d'Assurance Maladie un « bon de prise en charge » au début de la campagne annuelle de vaccination. Il lui permet de retirer gratuitement le vaccin en pharmacie.

Sinon, remboursé par la Sécurité Sociale à 65%.

Cette présentation est agréée aux collectivités.