FLUAD TETRA

Vaccin contre la grippe saisonnière inactivé quadrivalent, à antigène de surface

Ce médicament fait l’objet d’une surveillance supplémentaire qui permettra l’identification rapidede nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de la santé déclarent tout effet indésirable suspecté. Voir rubrique "Effets indésirables" pour les modalités de déclaration des effets indésirables.

Fluad Tetra, suspension injectable en seringue préremplie.

Vaccin antigrippal (antigènes de surface, inactivé, avec adjuvant).

Suspension injectable en seringue préremplie (injection).

Suspension blanche laiteuse.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

• 0,5 mL de suspension en seringue préremplie (verre de type I) avec un bouchon piston (caoutchouc bromobutyle), avec ou sans aiguille.
  Boîtes de 1 seringue préremplie, avec aiguille.
  Boîtes de 1 seringue préremplie, sans aiguille.
  Boîtes de 10 seringues préremplies, avec aiguilles.
  Boîtes de 10 seringues préremplies, sans aiguilles.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Une dose de 0,5 mL contient :

1. Antigènes

Antigènes de surface (hémagglutinine et neuraminidase) du virus de la grippe, inactivé, des souches suivantes* (quantité indiquée pour une dose de 0,5 mL) :

1. A/Victoria/4897/2022 (H1N1)pdm09 - souche analogue (A/Victoria/4897/2022, IVR-238) : 15 microgrammes d'hémagglutinine
2. A/Darwin/9/2021 (H3N2) - souche analogue (A/Darwin/9/2021, SAN-010): 15 microgrammes d'hémagglutinine
3. B/Austria/1359417/2021 - souche analogue (B/Austria/1359417/2021, BVR-26) : 15 microgrammes d'hémagglutinine
4. B/Phuket/3073/2013 - souche analogue (B/Phuket/3073/2013, souche sauvage) : 15 microgrammes d'hémagglutinine

* : cultivées sur œufs embryonnés de poules provenant d’élevages sains et adjuvanté avec MF59C.1

Pour comprendre la nomenclature des souches vaccinales du virus de la grippe, voir ici.

Ce vaccin est conforme aux recommandations de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) (dans l'Hémisphère Nord) et à la recommandation de l’Union Européenne pour la saison 2023/2024.

2. Autres composants

• Chlorure de sodium
• Chlorure de potassium
• Phosphate monopotassique
• Phosphate disodique dihydraté
• Chlorure de magnésium hexahydraté
• Chlorure de calcium dihydraté
• Eau pour préparations injectables
• Squalène (9,75 mg)
• Polysorbate 80 (1,175 mg)
• Trioléate de sorbitane (1,175 mg)
• Citrate de sodium (0,66 mg)
• Acide citrique (0,04 mg)

A l'état de traces :

• Oeuf (ovalbumine, protéines de poulet)
• Kanamycine
• Sulfate de néomycine
• Formaldéhyde
• Hydrocortisone
• Bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB)

Prévention de la grippe chez les personnes âgées (65 ans et plus).

Fluad Tetra doit être utilisé conformément aux recommandations officielles.

Une dose de 0,5 mL.

Population pédiatrique

La sécurité et l’efficacité de Fluad Tetra chez les enfants de la naissance jusqu’à l’âge de 18 ans n’ont pas encore été établies. Les données de sécurité et d’immunogénicité actuellement disponibles chez les enfants âgés de 6 mois à moins de 6 ans sont décrites dans les rubriques "Effets indésirables" et "Pharmacodynamie", mais aucune recommandation ne peut être faite concernant la posologie.

Injecter par voie intramusculaire uniquement.

Le site d’injection préférentiel est le muscle deltoïde du haut du bras.

Le vaccin ne doit pas être injecté par voie intraveineuse, sous-cutanée ou intradermique et ne doit pas être mélangé avec d’autres vaccins dans la même seringue.

Pour les instructions concernant la préparation du vaccin avant administration, voir la rubrique "Manipulation".

Hypersensibilité aux substances actives, à l’un des composants de l’adjuvant, à l’un des excipients mentionnés à la rubrique "Composition" ou à d’éventuelles traces de résidus tels que l’ovalbumine, la kanamycine et le sulfate de néomycine, le formaldéhyde, le bromure de cétyltriméthylammonium (CTAB) et l’hydrocortisone.

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Il est recommandé de disposer d’un traitement médical approprié et d’assurer une surveillance afin de traiter les rares cas de réaction anaphylactique survenant après l’administration du vaccin.

La vaccination doit être différée en cas de maladie fébrile jusqu’à disparition de la fièvre.

Comme avec tous les vaccins injectables, Fluad Tetra doit être administré avec précaution chez les sujets présentant une thrombopénie ou un trouble de la coagulation, car des saignements peuvent survenir suite à une administration intramusculaire.

Une syncope (évanouissement) peut survenir à la suite de toute vaccination, voire avant, comme réaction psychogène à l’injection avec une aiguille. Celle-ci peut s’accompagner de plusieurs signes neurologiques, tels qu’une perturbation visuelle temporaire, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d’éviter toute blessure en cas d’évanouissement.

La réponse en anticorps chez les patients présentant une immunodépression congénitale ou acquise peut être insuffisante pour prévenir la grippe.

Une réponse immunitaire protectrice peut ne pas être induite chez tous les sujets vaccinés.

Il n’existe aucune donnée clinique disponible concernant l’administration concomitante de Fluad Tetra avec d’autres vaccins. Si Fluad Tetra doit être administré en même temps qu’un autre vaccin, il doit être injecté à un site d’injection séparé et de préférence dans un membre différent. Il faut noter que les effets indésirables peuvent être intensifiés par toute co-administration.

Il n’existe aucune donnée sur l’utilisation de Fluad Tetra chez la femme enceinte. Des études menées chez l’animal n’indiquent aucun effet délétère direct ou indirect en ce qui concerne la toxicité de reproduction.

Fertilité

Ce vaccin n’est pas indiqué chez les femmes en âge de procréer (voir rubrique "Indications"). Il ne doit pas être utilisé chez les femmes qui sont, ou pourraient, être enceintes ou qui allaitent.

Sans objet.

1. Résumé du profil de sécurité

Population âgée

La sécurité de Fluad Tetra chez les personnes âgées de 65 ans et plus a été évaluée dans deux essais cliniques (V118_20 et V118_18), au cours desquels 4 269 personnes ont reçu Fluad Tetra.

Les effets indésirables locaux et systémiques induits ont été recueillis pendant 7 jours après la vaccination. Les effets indésirables non sollicités ont été recueillis pendant 21 jours après la vaccination.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥ 10%) pour les deux études étaient des douleurs au site d’injection (16,3% et 31,9%), de la fatigue (10,5% et 16,0%) et des céphalées (10,8% et 12,0%) (respectivement pour V118_18 et V118_20). La plupart des effets indésirables induits ont été rapportés comme étant d’intensité légère ou modérée et se sont résolus dans les 3 jours suivant la vaccination.

Population pédiatrique

Fluad Tetra n’est pas indiqué chez l’enfant, voir rubrique "Posologie". Les informations relatives à la sécurité dans la population pédiatrique sont présentées dans la rubrique "Pharmacodynamie".

2. Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés sont classés selon leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit :

• Très fréquent (≥ 1/10) ;
• Fréquent (≥ 1/100 à < 1/10) ;
• Peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100).

Effets indésirables rapportés à la suite de la vaccination chez les personnes âgéesde 65 ans et plus lors des essais cliniques.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

• Fréquent : perte de l’appétit.

Affections du système nerveux

• Très fréquent : céphalées.

Affections gastro- intestinales

• Fréquent : nausées, diarrhées.
• Peu fréquent : vomissements.

Affections musculo- squelettiques et systémiques

• Fréquent : myalgies, arthralgies

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

• Très fréquent : douleur au site d’injection, fatigue.
• Fréquent : ecchymose*, frissons, érythème, induration, syndrome grippal.

ou contusion au site d’injection

3. Effets indésirables rapportés lors de la surveillance après commercialisation

Il n’existe actuellement aucune donnée issue de la surveillance après commercialisation pour Fluad Tetra. Cependant, l’expérience après commercialisation avec Fluad (formulation trivalente) peut être prise en compte pour Fluad Tetra puisque les deux vaccins sont fabriqués à l’aide du même procédé et ont des compositions similaires. Les effets indésirables suivants ont été rapportés au cours de la surveillance après commercialisation avec Fluad (formulation trivalente) :

Affections hématologiques et du système lymphatique

Thrombopénie (de très rares cas étaient sévères, avec une numération plaquettaire inférieure à 5 000/mm3), lymphadénopathie.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Gonflement étendu d’un membre vacciné durant plus d’une semaine, réaction de type cellulite au site d’injection (quelques cas de gonflement, douleur et rougeur s’étendant sur plus de 10 cm et durant plus d’une semaine).

Affections du système immunitaire

Réactions allergiques incluant un choc anaphylactique (dans de rares cas), anaphylaxie, et angioedème.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Faiblesse musculaire.

Affections du système nerveux

Encéphalomyélite, syndrome de Guillain Barré, convulsions, névrite, névralgie, paresthésie.

Affections de la peau et du tissus sous-cutané

Réactions cutanées généralisées incluant érythème polymorphe, urticaire, prurit ou rash non spécifique.

Affections vasculaires

Vasculite pouvant être associée à une atteinte rénale transitoire.

Population pédiatrique

Il n’existe aucune donnée après commercialisation disponible pour Fluad Tetra et des données limitées pour Fluad (formulation trivalente) dans la population pédiatrique.

4. Effets sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Fluad Tetra n’a aucun effet ou un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

5. Surdosage

Il est improbable qu’un surdosage entraîne un effet indésirable quelconque.

6. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet : www.signalement-sante.gouv.fr.

Classe pharmacothérapeutique : vaccin contre la grippe.

Code ATC : J07BB02.

1. Mécanisme d’action

Fluad Tetra permet une immunisation active contre quatre souches du virus de la grippe (deux sous- types A et deux types B) contenues dans le vaccin. Fluad Tetra induit la production d’anticorps humoraux contre les hémagglutinines. Ces anticorps neutralisent les virus de la grippe.

Il n’a pas été établi de corrélation entre les taux spécifiques des titres d’anticorps après vaccination avec des vaccins grippaux inactivés, mesurés par inhibition de l’hémagglutination (IH), et la vaccination contre la grippe, mais les titres d’anticorps IH ont été utilisés comme une mesure de l’efficacité du vaccin.

Des anticorps contre un type ou sous-type de virus grippal ne confèrent qu’une protection limitée ou aucune protection contre les autres types ou sous-types. En outre, des anticorps contre une variante antigénique du virus de la grippe pourraient ne pas protéger contre une nouvelle variante antigénique du même type ou sous-type.

Fluad Tetra contient l’adjuvant MF59C.1 (MF59) qui est conçu pour augmenter et élargir la réponse immunitaire spécifique aux antigènes et pour prolonger la durée de la réponse immunitaire.

Une revaccination annuelle est recommandée, car l’immunité diminue au cours de l’année après la vaccination et les souches des virus grippaux en circulation peuvent changer d’une année à l’autre.

2. Effets pharmacodynamiques

2.1. Population âgée (65 ans et plus)

2.1.1. Immunogénicité

L’immunogénicité de Fluad Tetra a été évaluée dans l’étude clinique V118_20, une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par un comparateur, menée durant la saison grippale 2017 - 2018 de l’Hémisphère Nord. Des sujets âgés de 65 ans et plus ont été randomisés (2 : 1 : 1) pour recevoir Fluad Tetra, le vaccin antigrippal trivalent adjuvanté sous licence (Fluad, aTIV-1) ou un vaccin antigrippal trivalent adjuvanté contenant la souche B alternative (aTIV-2).

Les sujets éligibles étaient des hommes ou des femmes ≥ 65 ans sains ou présentant des comorbidités augmentant leur risque de développer des complications liées à la grippe. L’âge moyen des sujets qui ont reçu Fluad Tetra au moment du recrutement était de 72,4 ans. Les sujets de sexe féminin représentaient 58,2% de la population étudiée.

Les critères d’immunogénicité évalués 3 semaines après vaccination étaient les moyennes géométriques des titres (MGT) d’anticorps mesurés par inhibition de l’hémagglutination (IH) et le taux de séroconversion IH (titre d’anticorps IH prévaccinal < 1 : 10 et titre IH postvaccinal ≥ 1 : 40 ou multiplication d’au moins par 4 du titre d’anticorps IH par rapport au titre IH prévaccinal ≥ 1 : 10). Fluad Tetra a atteint le critère de non-infériorité pour les 4 souches du virus grippal et de supériorité pour la souche B alternative non comprise dans les vaccins comparateurs Fluad aTIV. Les données de non-infériorité observées sont résumées dans le tableau 1.

Tableau 1 : MGT postvaccination et taux de séroconversion chez les sujets âgés de 65 ans et plus.

Abréviations : MGT = moyenne géométrique du titre ; IC = intervalle de confiance ; NA = non applicable.

aTIV-1 : vaccin antigrippal sous-unitaire trivalent contenant l’adjuvant MF59 inactivé cultivé sur œufs, FLUAD TIV contenant B-Victoria ; aTIV-2 : vaccin antigrippal sous-unitaire trivalent contenant l’adjuvant MF59 inactivé cultivé sur œufs contenant B-Yamagata
N = nombre de sujets vaccinés pour lesquels les données issues des critères d’immunogénicité listés sont disponibles (set per protocole) ;
a : la non-infériorité pour le rapport des MGT était définie telle que : la limite supérieure de l’IC bilatéral à 95% pour le rapport des MGT n’a pas dépassé 1,5 ;
b : la non-infériorité pour la différence de séroconversion était définie telle que : la limite supérieure de l’IC bilatéral à 95% pour la différence entre les séroconversions n’a pas dépassé 10% ;
c : la séroconversion était définie par un titre d’anticorps IH prévaccinal < 1 : 10 et un titre postvaccinal ≥ 1 : 40 ou par la multiplication d’au moins par 4 du titre d’anticorps IH par rapport au titre d’anticorps IH prévaccinal ≥ 1 : 10 ;
d : les groupes de vaccin aTIV-1 et aTIV-2 sont regroupés pour l’analyse des souches A/H1N1 et A/H3N2. Pour B/Victoria aTIV = aTIV-1, pour B/Yamagata aTIV = aTIV-2.

Immunogénicité de aTIV

L’immunogénicité de Fluad (formulation trivalente) peut être prise en compte pour Fluad Tetra puisque les deux vaccins sont fabriqués à l’aide du même procédé et ont des compositions similaires. L’étude V70_27 était une grande étude de phase 3 randomisée, contrôlée, en simple aveugle à l’insu de l’investigateur, multicentrique, en vue d’évaluer l’immunogénicité et la sécurité de Fluad en comparaison avec un vaccin sans adjuvant et a été menée en 2010 - 2011. Les sujets ont été randomisés selon un rapport de 1 : 1 pour recevoir une dose unique de 0,5 ml de Fluad ou une dose unique d’un vaccin antigrippal sans adjuvant. Tous les sujets ont été suivis pendant approximativement un an après la vaccination.

Au total, 7 082 sujets ont été randomisés et vaccinés, incluant 3 541 sujets dans chacun des groupes combinés avec Fluad et le vaccin sans adjuvant. Un total de 2 573 sujets (1 300 dans le groupe Fluad et 1 273 dans le groupe du vaccin sans adjuvant) étaient considérés comme des sujets présentant un « haut risque » (maladies chroniques sous-jacentes incluant insuffisance cardiaque congestive, maladie pulmonaire obstructive chronique, asthme, trouble hépatique, insuffisance rénale et/ou troubles neurologiques/neuromusculaires ou métaboliques, y compris le diabète sucré).

L’objectif primaire de supériorité de Fluad par rapport au vaccin sans adjuvant n’a pas été atteint pour toutes les souches homologues. Les rapports des MGT ont varié entre 1,15 et 1,61 avec une limite inférieure de l’IC à 95% de 1,08 et les différences entre les taux de séroconversion ont varié de 3,2% à 13,9% avec une limite inférieure de l’IC à 95% de 1,1%.

Fluad a induit pour A/H3N2 des titres d’anticorps plus élevés qui ont persisté jusqu’à 12 mois après la vaccination. Les résultats étaient similaires pour les sujets à haut risque ayant des comorbidités préexistantes.

2.1.2. Efficacité

Aucune étude d’efficacité n’a été réalisée avec Fluad Tetra. Les études observationnelles d’efficacité réalisées avec Fluad (formulation trivalente) peuvent être prises en compte pour Fluad Tetra, puisque les deux vaccins sont fabriqués à l’aide du même procédé et ont des compositions similaires.

2.2. Population pédiatrique (de 6 mois à moins de 6 ans)

Fluad Tetra n’est pas indiqué chez l’enfant, voir rubrique "Posologie".

L’efficacité, l’immunogénicité et la sécurité de Fluad Tetra ont été évaluées dans l’étude clinique V118_05, une étude multicentrique, randomisée, en simple aveugle à l’insu de l’investigateur, contrôlée, menée durant les saisons 2013 - 2014 (saison 1) et 2014 - 2015 (saison 2) de l’Hémisphère Nord chez des enfants âgés de 6 mois à moins de 6 ans. Les enfants âgés de moins de 3 ans ont reçu 0,25 ml de vaccin, les enfants plus âgés ont reçu 0,5 ml de vaccin. Les enfants naïfs de vaccination contre la grippe ont reçu deux doses de vaccin à au moins 4 semaines d’intervalle. 10 644 enfants ont été inclus et randomisés pour recevoir Fluad Tetra ou le vaccin comparateur sans adjuvant selon un rapport de 1 : 1 : 5 352 enfants ont été inclus dans le groupe Fluad Tetra et 5 292 enfants dans le groupe du vaccin comparateur sans adjuvant.

2.2.1. Immunogénicité

Un sous-groupe d’enfants inclus dans cette étude a été évalué quant à la réponse immunitaire à Fluad Tetra et au comparateur sans adjuvant. Les évaluations de l’immunogénicité ont été réalisées avant (chaque) vaccination et 3 semaines après la dernière vaccination. Un total de 2886 enfants a été inclus dans le sous-groupe d’évaluation de l’immunogénicité (Fluad Tetra : N = 1481 ; vaccin comparateur sans adjuvant : N = 1405).

Fluad Tetra a démontré une réponse immunitaire plus élevée par rapport au vaccin comparateur sans adjuvant. En outre, chez les enfants naïfs de vaccination contre la grippe, les titres d’anticorps

4 semaines après la première vaccination ainsi que 3 semaines après la seconde vaccination étaient plus élevés chez les sujets ayant reçu Fluad Tetra.

12 mois après la vaccination, la persistance de la réponse immunitaire était plus élevée dans le groupe de Fluad Tetra comparé au groupe comparateur sans adjuvant.

2.2.2. Efficacité

L’efficacité vaccinale a été évaluée en ce qui concerne la prévention de la première occurrence de la grippe confirmée par des analyses et associée à un syndrome grippal symptomatique. Le syndrome grippal était défini comme suit : fièvre supérieure ou égale à 37,8 °C associée à l’un des symptômes suivants : toux, mal de gorge, congestion nasale ou nez qui coule survenant ≥ 21 jours et ≤ 180 jours après la dernière vaccination ou jusqu’à la fin de la saison grippale, si cette période était la plus longue des deux. Des écouvillonnages nasopharyngés ont été collectés chez les sujets présentant un syndrome grippal et la présence de la grippe A (A/H1N1 et A/H3N2) et B (les deux lignées) testée par réaction en chaîne par polymérase par transcription inverse (RT-PCR). Un total de 508 cas de première occurrence testés par RT-PCR ont confirmé que la grippe a eu lieu durant l’étude ; 10 durant la saison une et 498 durant la saison deux. La majorité des cas de grippe étaient dus à A/H3N2. Sur la base du typage antigénique, plus de quatre-vingt-dix pourcent des souches de A/H3N2 de la saison deux ont été déterminées comme étant antigéniquement distinctes de A/Texas/50/2012 cultivée sur œufs, la souche vaccinale H3N2.

L’efficacité du vaccin comparée à celle du vaccin comparateur sans adjuvant a été évaluée. L’efficacité relative du vaccin (rVE) entre le groupe Fluad Tetra et le groupe du vaccin comparateur chez les sujets âgés de ≥ 6 à < 72 mois était de -0,67 [IC à 95 % : -19.81 - 15.41], ce qui n’a pas atteint l’objectif primaire de l’étude.

2.2.3. Sécurité

Les données de sécurité ont été collectées jusqu’à 12 mois après administration de la dernière vaccination.

Une incidence plus élevée de réactions locales et systémiques a été rapportée chez les sujets ayant reçu Fluad Tetra comparé au vaccin contre la grippe comparateur sans adjuvant.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (> 10%) étaient une sensibilité (43,2%), une irritabilité (27,1%), l’envie de dormir (26,3%), une modification des habitudes alimentaires (22,5%), de la fièvre (19,1%), de la diarrhée (12,3%), et des vomissements (10,3%).

L’Agence européenne des médicaments a différé l’obligation de soumettre les résultats d’études réalisées avec Fluad Tetra dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique dans la prévention de la grippe. Voir rubrique "Posologie" pour les informations concernant l’usage pédiatrique.

Durée de conservation : 1 an

À conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.Jeter si le vaccin a été congelé.

Conserver la seringue préremplie dans l’emballage extérieur à l’abri de la lumière.

Agiter doucement avant emploi.

Après agitation, l’apparence normale du vaccin est une suspension blanche laiteuse.

Inspecter visuellement le contenu de chaque seringue préremplie pour mettre en évidence la présence de particules et/ou des variations dans l’apparence avant administration. Si l’un de ces cas est observé, ne pas administrer le vaccin. Ne pas utiliser si le vaccin a été congelé. Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Lorsque vous utilisez une seringue préremplie fournie sans aiguille, retirez le capuchon de la seringue et fixez une aiguille adaptée pour l’administration. Pour les seringues Luer Lock, retirez le capuchon en le dévissant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre. Une fois le capuchon retiré, fixez une aiguille à la seringue en la vissant dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à ce qu’elle se verrouille. Une fois l’aiguille en position verrouillée, retirez le protège-aiguille et administrez le vaccin.

L'administration du vaccin doit être consignée par le médecin sur le carnet de vaccination ou de santé avec le numéro de lot. Il peut aussi être inscrit par le patient ou son médecin sur un carnet de vaccination électronique.

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Données de sécurité préclinique

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction et de développement, de tolérance et de sensibilisation locales, n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.