MOSQUIRIX

Vaccin contre l'hépatite B et le paludisme

Poudre Mosquirix et suspension pour suspension injectable

La poudre est blanche.

La suspension est un liquide opalescent, incolore à brunâtre pâle.

Vaccin Plasmodium falciparum et hépatite B (recombinant, avec adjuvant)

• Poudre pour 2 doses en flacon (verre type I) avec bouchon (caoutchouc bromobutyle), joint en aluminium avec capuchon en polypropylène ;
• 1 mL de suspension pour 2 doses dans un flacon (verre de type I) avec bouchon (caoutchouc chlorobutyle), joint aluminium avec un capuchon en polypropylène.

Mosquirix est disponible en sachet de 50 flacons de poudre plus 50 flacons de suspension.

Une dose (0,5 mL) contient après reconstitution :

1. Antigènes

• 25 microgrammes de RTS,S ^{1, 2} adjuvé avec AS01E ³

1 : portion de la protéine circumsporozoïte de_P. falciparum_ fusionnée avec l'antigène de surface de l'hépatite B (RTS), et combinée avec l'antigène de surface de l'hépatite B (S) ;
2 : sous forme de particules de type viral (VLP) non infectieuses produites dans des cellules de levure (Saccharomyces cerevisiae) par la technologie de l'ADN recombinant ;
3 : l'adjuvant AS01E est composé de Quillaja saponaria Molina, fraction 21 (QS-21) (25 microgrammes) et de 3-O- desacyl-4'-monophosphoryl lipid A (MPL) (25 microgrammes).

2. Excipients

Poudre

• Saccharose
• Polysorbate 80
• Phosphate disodique dihydraté
• Dihydrogénophosphate de sodium dihydraté

Solvant

• Dioléoyl phosphatidylcholine (DOPC)
• Cholestérol
• Chlorure de sodium
• Phosphate disodique anhydre
• Dihydrogénophosphate de potassium
• Eau pour préparations injectables

Mosquirix est indiqué pour l'immunisation active des enfants âgés de 6 semaines à 17 mois contre le paludisme causé par Plasmodium falciparum et contre l'hépatite B (voir rubriques "Posologie", "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Pharmacodynamie").

L'utilisation de Mosquirix doit être basée sur les recommandations officielles compte tenu de l'épidémiologie du paludisme à Plasmodium falciparum dans les différentes zones géographiques.

Vaccination des enfants âgés de 6 semaines à 17 mois (à la première dose) :

• Trois doses, de 0,5 mL chacune, doivent être administrées avec un intervalle d'un mois.
• Une quatrième dose est recommandée 18 mois après la troisième dose.

Autre population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Mosquirix chez les enfants âgés de moins de 6 semaines et de plus de 17 mois (à la première dose) n'ont pas été établies.

Mosquirix doit être réalisé par injection intramusculaire uniquement.

La région antérolatérale de la cuisse est le site d'injection préféré chez les enfants âgés de moins de 5 mois.

Le muscle deltoïde est le site d'injection préféré chez les enfants âgés de 5 mois et plus (voir rubriques "Mises en garde et précautions d'emploi" et "Interactions").

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir rubrique "Manipulation".

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients (voir la rubrique "Composition").

Hypersensibilité à une dose antérieure de Mosquirix ou de vaccins contre l'hépatite B.

Un traitement et une surveillance médicale appropriés doivent toujours être facilement accessibles en cas d'événement anaphylactique après l'administration du vaccin.

Il est de bonne pratique clinique de faire précéder la vaccination d'un examen des antécédents médicaux (notamment en ce qui concerne les vaccinations antérieures et la survenue éventuelle d'effets indésirables) et d'un examen clinique.

Comme pour les autres vaccins, la vaccination par Mosquirix doit être reportée chez les sujets souffrant d'une maladie fébrile aiguë sévère. La présence d'une infection mineure, telle qu'un rhume, ne doit pas entraîner le report de la vaccination.

Des antécédents de convulsions fébriles ou des antécédents familiaux de convulsions ne constituent pas une contre-indication à l'utilisation de Mosquirix. Les personnes vaccinées, en particulier celles ayant des antécédents de convulsions fébriles, doivent être suivies de près car une fièvre liée au vaccin peut survenir après la vaccination (voir rubrique "Effets indésirables"). En cas de fièvre, des mesures antipyrétiques doivent être prises conformément aux directives locales.

Une fièvre peut survenir après chaque dose de Mosquirix (voir rubrique "Effets indésirables"). Les données cliniques obtenues avec d'autres vaccins pédiatriques suggèrent que l'utilisation prophylactique de paracétamol pourrait réduire la réponse immunitaire aux antigènes vaccinaux. La pertinence clinique de cette observation reste inconnue. En l'absence de données cliniques avec Mosquirix, l'utilisation systématique de médicaments antipyrétiques prophylactiques avant la vaccination n'est donc pas recommandée.

Protection contre le paludisme à P. falciparum

Mosquirix ne confère pas une protection complète contre le paludisme causé par P. falciparum (voir rubrique "Pharmacodynamie").

La protection contre le paludisme à P. falciparum s'affaiblit avec le temps et la vaccination peut retarder l'acquisition de l'immunité naturelle (voir rubrique "Pharmacodynamie"). Si des symptômes compatibles avec le paludisme apparaissent, un diagnostic et un traitement appropriés doivent être recherchés.

Les données concernant l'efficacité de Mosquirix sont limitées aux enfants d'Afrique sub-saharienne. Mosquirix ne protège pas contre le paludisme causé par des agents pathogènes autres que Plasmodium falciparum. L'utilisation d'autres mesures de contrôle du paludisme recommandées localement ne doit pas être interrompue.

Protection contre l'hépatite B

Mosquirix ne doit pas être utilisé pour la prévention de l'hépatite B dans les contextes où la prévention contre le paludisme causé par P. falciparum n'est pas recherchée. Une réponse immunitaire contre l'hépatite B peut ne pas être déclenchée chez tous les vaccinés (voir rubrique "Pharmacodynamie").

Mosquirix ne protégera pas contre l'hépatite causée par d'autres agents pathogènes que le virus de l'hépatite B.

Méningite

Dans les études cliniques, des cas de méningite (toute étiologie confondue) ont été rapportés plus fréquemment dans le groupe vacciné avec trois doses de Mosquirix jusqu'à 20 mois après la dose 1 (27 cas sur 11 439 personnes vaccinées) par rapport au groupe témoin (4 cas sur 6 096 personnes vaccinées). Une relation de cause à effet avec le vaccin n'a pas été établie.

Médicaments immunosuppresseurs systémiques et immunodéficience

Il n'existe pas de données chez les enfants recevant un traitement immunosuppresseur ou chez les enfants présentant des immunodéficiences autres que l'infection par le VIH. Chez ces enfants, il ne peut être exclu que l'efficacité soit altérée. Des données limitées sont disponibles chez les enfants infectés par le VIH (voir rubriques "Effets indésirables" et "Pharmacodynamie").

Précautions d'emploi

Ne pas administrer le vaccin par voie intravasculaire, intradermique ou sous-cutanée.

Patients présentant un risque d'hémorragie

Comme pour les autres vaccins administrés par voie intramusculaire, Mosquirix doit être administré avec précaution aux personnes présentant une thrombocytopénie ou tout trouble de la coagulation, car des saignements peuvent survenir après une administration intramusculaire à ces sujets.

Nourrissons prématurés

Le risque potentiel d'apnée et la nécessité d'une surveillance respiratoire pendant 48 à 72 h doivent être pris en compte lors de l'administration des trois premières doses aux grands prématurés (nés ≤ 28 semaines de gestation) qui restent hospitalisés au moment de la vaccination et particulièrement pour ceux ayant des antécédents d'immaturité respiratoire.

Traçabilité

Afin d'améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Utilisation avec d'autres vaccins

Si Mosquirix doit être administré en même temps qu'un autre vaccin injectable, les vaccins doivent toujours être administrés sur des sites d'injection différents.

Mosquirix peut être administré en même temps que l'un des vaccins monovalents ou combinés suivants : diphtérie (D), tétanos (T), coqueluche à cellules entières (Pw), coqueluche acellulaire (Pa), hépatite B (HepB), Haemophilus influenzae type b (Hib), poliomyélite orale (OPV), rougeole, rubéole, fièvre jaune, rotavirus et vaccins pneumococciques conjugués (PCV). L'administration concomitante de Mosquirix et du PCV augmente le risque de fièvre dans les 7 jours suivant la vaccination (voir rubrique "Effets indésirables").

L'administration concomitante de vaccins antirotavirus et de vaccins conjugués antipneumococciques avec Mosquirix peut réduire la réponse anticorps à l'antigène circumsporozoïte (CS) de Mosquirix. L'impact de cette observation sur le niveau de protection induit par Mosquirix est actuellement inconnu.

Utilisation avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques

En l'absence de données, il ne peut être exclu que l'efficacité soit altérée chez les enfants recevant un traitement immunosuppresseur.

Utilisation en cas d'administration prophylactique d'antipyrétiques

Voir rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi".

Il n'existe pas ou peu de données sur l'utilisation de Mosquirix chez la femme enceinte.

Fertilité

Aucune étude animale n'a été réalisée avec Mosquirix en ce qui concerne la toxicité pour la reproduction.

Mosquirix n'est pas destiné à être utilisé chez les femmes en âge de procréer.

1. Résumé du profil de sécurité

Dans les études cliniques, l'effet indésirable le plus grave associé à Mosquirix a été les convulsions fébriles (dans les 7 jours suivant la vaccination) (0,1 %). Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été la fièvre (27%), l'irritabilité (14%) et les réactions au site d'injection telles que douleur (16%) et gonflement (7%).

2. Liste des effets indésirables

Effets indésirables après 3 doses

Le profil de sécurité présenté ci-dessous est basé sur une analyse groupée de plus de 11 000 enfants qui ont été vaccinés dans des études cliniques avec 3 doses de Mosquirix.

Les effets indésirables rapportés sont listés selon la fréquence suivante :

• très fréquent (≥10 %) ;
• fréquent (≥ 1% et < 10%) ;
• peu fréquent (≥ 0,1 % et < 1%).

Effets indésirables rapportés après 3 doses du vaccin.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

• Fréquent : diminution de l'appétit.

Troubles psychiatriques

• Très fréquent : irritabilité.

Troubles du système nerveux

• Fréquent : somnolence.
• Peu fréquent :convulsions fébriles (dans les 7 jours suivant la vaccination).

Troubles gastro-intestinaux

• Fréquent : diarrhée.
• Peu fréquent : vomissements.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

• Très fréquent :fièvre, réactions au point d'injection (y compris gonflement, érythème et douleur).
• Peu fréquent :induration au point d'injection.

3. Autres populations spéciales

Enfants infectés par le VIH

Les données issues des études cliniques suggèrent que les enfants infectés par le VIH sont plus susceptibles de présenter une réactogénicité locale et systémique (douleur et érythème au site d'injection, fièvre, somnolence, irritabilité, diminution de l'appétit) par rapport aux enfants dont le statut sérologique est inconnu.

4. Description des effets indésirables sélectionnés

Fièvre

Dans une étude clinique menée chez des nourrissons âgés de 8 à 12 semaines, de la fièvre a été rapportée plus fréquemment chez les nourrissons recevant le VPC en co-administration avec Mosquirix, DTPa/Hib et VPO simultanément (26%), par rapport aux nourrissons recevant uniquement Mosquirix, DTPa/Hib et VPO (14%). La fréquence de la fièvre de grade 3 lors de la coadministration (définie par une température axillaire > 39,0 °C) était ≤ 1%.

Effets indésirables après la 4e dose

Les données cliniques chez plus de 4200 enfants ayant reçu une quatrième dose de Mosquirix montrent que, suite à cette dose, une diminution de l'appétit a été rapportée plus fréquemment (très fréquent) par rapport aux taux observés après les trois premières doses. Tous les autres effets indésirables sont survenus à une fréquence identique ou inférieure à celle rapportée dans le tableau 1.

5. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Sans objet.

6. Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté. En cas de surdosage, une surveillance des fonctions vitales et un éventuel traitement symptomatique sont recommandés.

7. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

Classe pharmacothérapeutique : pas encore attribué.

Code ATC : pas encore attribué.

1. Mécanisme d'action

Mosquirix est un vaccin préérythrocytaire destiné à limiter la capacité de Plasmodium falciparum à infecter, mûrir et se multiplier dans le foie en suscitant une immunité humorale et cellulaire contre la protéine circumsporozoïte (CS), qui est abondamment présente à la surface du sporozoïte.

Mosquirix induit des anticorps contre l'antigène de surface de l'hépatite B (anticorps anti-HBs).

2. Efficacité du vaccin

Dans une étude de phase III randomisée, contrôlée en double aveugle, menée dans 11 centres de 7 pays d'Afrique subsaharienne présentant une large gamme d'intensités de transmission, plus de 15 000 enfants de deux groupes d'âge (6-12 semaines et 5-17 mois) ont été recrutés pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Mosquirix lorsqu'il est administré selon un schéma de 0, 1, 2 mois. En outre, plus de 4200 enfants (y compris des enfants des deux groupes d'âge) ont reçu une quatrième dose, administrée 18 mois après la troisième dose.

Les enfants de la tranche d'âge 6-12 semaines ont reçu Mosquirix en même temps que les vaccins DTCw-HepB+Hib et VPO.

L'objectif principal de l'étude était l'efficacité contre le premier ou le seul épisode de paludisme clinique sur une période de suivi de 12 mois après trois doses dans chaque groupe d'âge.

Les objectifs secondaires comprenaient l'efficacité contre tous les épisodes de paludisme clinique, l'efficacité contre le paludisme grave et l'efficacité contre l'hospitalisation due au paludisme sur différentes périodes de suivi après trois doses dans chaque groupe d'âge.

L'efficacité de Mosquirix a été évaluée dans un contexte de couverture élevée en moustiquaires imprégnées d'insecticide (86% dans la tranche d'âge 6-12 semaines et 78% dans la tranche d'âge 5-17 mois).

2.1. Nourrissons âgés de 6 à 12 semaines (lors la première dose)

Chez les nourrissons âgés de 6 à 12 semaines, l'efficacité du vaccin contre le premier ou l'unique épisode de paludisme clinique sur 12 mois de suivi (objectif coprimaire) était de 31% (IC 97,5% : 24 ; 38).

Un résumé des objectifs secondaires relatifs à l'efficacité du vaccin sur différentes périodes de suivi, chez les nourrissons ayant reçu trois doses seulement ou trois doses plus une quatrième dose, est présenté dans le tableau 1.

Tableau 1 : efficacité du vaccin chez les nourrissons âgés de 6 à 12 semaines à la première dose.

* : cohorte conforme au protocole (ATP) : tous les nourrissons vaccinés conformément au calendrier, N= nombre total dans les 3 groupes d'étude ;
** : la période de suivi entre la troisième dose et la fin de l'étude n'était pas la même pour tous les sujets car l'étude s'est terminée à une date fixe. La durée médiane de cette période de suivi est de 36 mois.

2.2.** Enfants âgés de 5 à 17 mois (lors de la première dose)**

Chez les enfants âgés de 5 à 17 mois, l'efficacité du vaccin contre le premier ou le seul épisode de paludisme clinique sur 12 mois de suivi (objectif co-primaire) était de 56% (IC 97,5% : 51 ; 60).

Un résumé des objectifs secondaires relatifs à l'efficacité vaccinale sur différentes périodes de suivi, chez les enfants ayant reçu trois doses seulement ou trois doses plus une quatrième dose, est présenté dans le tableau 2.

Tableau 2 : Efficacité du vaccin chez les enfants âgés de 5 à 17 mois à la première dose.

* : cohorte conforme au protocole (ATP) : tous les enfants vaccinés conformément au calendrier, N= nombre total dans les 3 groupes d'étude ;
** : la période de suivi entre la troisième dose et la fin de l'étude n'était pas la même pour tous les sujets car l'étude s'est terminée à une date fixe. La durée médiane de cette période de suivi est de 46 mois.

3. Suivi à long terme de l'efficacité

L'étude d'efficacité de phase III a été prolongée de 3 années civiles supplémentaires dans 3 des 11 centres. L'efficacité du vaccin depuis la première dose administrée dans l'étude d'efficacité jusqu'à la fin du suivi (durée médiane du suivi : 6,2 ans chez les nourrissons âgés de 6 à 12 semaines à la première dose et 6,8 ans chez les enfants âgés de 5 à 17 mois à la première dose) est présentée dans le tableau 3.

Tableau 3 : efficacité du vaccin depuis la première dose jusqu'à la fin du suivi.

ITT : population en intention de traiter ;
N = nombre total de sujets.

4. Immunogénicité induite par le vaccin

Aucun corrélat de protection n'a été établi à ce jour.

4.1. Immunogénicité contre la protéine circumsporozoïte (CS)

Dans l'étude d'efficacité de phase III, la concentration moyenne géométrique (CMG) des anticorps contre la protéine circumsporozoïte (CS) a été mesurée après la troisième dose de Mosquirix (mois 3) ainsi qu'avant et après la quatrième dose (mois 20 et 21) dans un sous-ensemble de chaque groupe d'âge.

Les réponses en anticorps pour chaque groupe d'âge sont indiquées dans le tableau 4.

Tableau 4 : réponses des anticorps au Mosquirix (anticorps anti-CS).

N = nombre total d'enfants/nourrissons vaccinés selon le calendrier (cohorte ATP) avec des résultats disponibles.

4.2. Immunogénicité contre l'hépatite B

L'immunogénicité de Mosquirix après trois doses a été évaluée chez des nourrissons âgés de 8 à 12 semaines (à la première dose). Un mois après la vaccination dans la cohorte ATP, 100% des nourrissons étaient séroprotégés contre l'hépatite B (N=141). Ces nourrissons n'ont reçu aucun autre vaccin contenant l'antigène de l'hépatite B.

4.3. Immunogénicité dans des sous-populations particulières

4.3.1 Enfants infectés par le VIH

Dans l'étude d'efficacité de phase III, les enfants n'ont pas été soumis à un dépistage de l'infection par le VIH lors de l'inscription.

Sur la base de données cliniques portant sur 125 enfants dont l'infection par le VIH a été confirmée, Mosquirix a suscité une réponse en anticorps anti-CS plus faible chez les enfants infectés par le VIH (GMC=193 EU/mL) que chez les enfants dont le statut infectieux par le VIH était inconnu (GMC=492 EU/mL), un mois après la troisième dose de Mosquirix.

Dans une autre étude clinique, des enfants infectés par le VIH aux stades 1 ou 2, dans un contexte de couverture thérapeutique élevée (antirétroviraux et cotrimoxazole), ont été vaccinés avec 3 doses de Mosquirix (N=99) ou de vaccin antirabique (N=101). Le taux d'anticorps anti-CS était de 329 EU/mL un mois après la troisième dose. Sur les 12 mois de suivi après la troisième dose de Mosquirix, l'efficacité du vaccin contre tous les épisodes de paludisme clinique était de 37% (IC 95% : -27 ; 69).

4.3.2** Nourrissons prématurés**

L'immunogénicité de Mosquirix chez 362 prématurés nés après une période de gestation de moins de 37 semaines (médiane de 36 semaines, fourchette de 27 à 36 semaines) a été évaluée un mois après la troisième dose. Le vaccin a induit une réponse anti-CS similaire chez les prématurés (GMC=262 EU/mL) par rapport aux nourrissons nés après au moins 37 semaines de gestation (GMC=247 EU/mL).

4.3.3** Enfants de faible poids pour l'âge (malnutris)**

La réponse immunitaire à la protéine CS était comparable chez les enfants de poids normal, faible et très faible. L'efficacité de Mosquirix ne devrait pas varier substantiellement en fonction du poids pour l'âge.

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (entre + 2 °C et + 8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine afin de le protéger de la lumière.

Après reconstitution :

La stabilité chimique et physique en cours d'utilisation a été démontrée pendant 6 heures à 25 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement. S'il n'est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne devraient normalement pas dépasser 6 heures entre 2 °C et 8 °C.

La poudre et la suspension doivent être inspectées visuellement pour détecter toute matière particulaire étrangère et/ou toute variation de l'apparence. Si l'un ou l'autre est observé, ne pas administrer le vaccin.

Mosquirix doit être reconstitué avant l'administration.

1. Retirer tout le contenu de la fiole contenant la suspension dans la seringue ;
2. Ajouter tout le contenu de la seringue dans le flacon contenant la poudre ;
3. Agiter doucement jusqu'à dissolution complète de la poudre.

Le vaccin reconstitué est un liquide opalescent, incolore à brunâtre pâle.

Le vaccin reconstitué doit être inspecté visuellement pour déceler toute matière particulière, étrangère et/ou toute variation de la concentration de l'apparence. Si l'un ou l'autre est observé, ne pas administrer le vaccin.

Après reconstitution, le vaccin doit être utilisé immédiatement ; si cela n'est pas possible, le vaccin doit être conservé au réfrigérateur (2 °C - 8 °C). S'il n'est pas utilisé dans les 6 heures, il ne doit pas être administré.

Chaque dose de 0,5 mL doit être retirée à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles ; des précautions doivent être prises pour éviter la contamination du contenu.

Une nouvelle aiguille doit être utilisée pour administrer chaque dose individuelle du vaccin.

Tout médicament ou déchet inutilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales en vigueur.