TWINRIX ADULTE

Vaccin combiné contre les hépatites A et B, dose adulte.

Twinrix Adulte, suspension injectable en seringue préremplie.

Suspension blanche trouble.

Nature et contenu de l'emballage extérieur

• 1 mL de suspension en seringue préremplie (verre type I) munie d'un bouchon piston (caoutchouc butyle) et d’un embout protecteur en caoutchouc.
  L’embout protecteur et le bouchon-piston en caoutchouc de la seringue préremplie sont fabriqués avec du caoutchouc synthétique.
  Boîtes de 1, 10 et 25, avec ou sans aiguille(s).

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Une dose (1 mL) contient :

1. Antigènes

• Virus de l'hépatite A (inactivé) ^1,2 : 720 unités Elisa
• Antigène de surface du virus de l'hépatite B ^3,4 : 20 µg

2. Excipients

• Chlorure de sodium
• Eau pour préparations injectables

Ce vaccin peut contenir des traces de néomycine, utilisée lors du procédé de fabrication (voir rubrique "Contre-indications").

Twinrix Adulte est indiqué chez les adultes et les adolescents âgés de plus de 16 ans, non immunisés contre les virus de l'hépatite A et de l'hépatite B et identifiés comme à risque d'infection par ces virus.

1. Dosage

• Une dose de 1 mL est recommandée pour les adultes et les adolescents âgés de plus de 16 ans.

2. Schéma de primovaccination

Habituellement, la primo-vaccination avec Twinrix Adulte comprend 3 doses, la première administrée au jour J0, la seconde 1 mois plus tard, et la troisième 6 mois après la première injection.

Chez l'adulte, dans des circonstances exceptionnelles, quand un voyage est prévu dans le mois ou plus suivant le début de la vaccination, mais dans un délai insuffisant pour permettre l'achèvement du schéma 0, 1 et 6 mois, un schéma de 3 injections intramusculaires à 0, 7 et 21 jours peut être utilisé. Quand ce schéma est appliqué, une quatrième dose est recommandée 12 mois après la première dose.

Le schéma recommandé doit être respecté. Une fois débutée, la primovaccination doit être poursuivie avec le même vaccin.

3. Rappel

Les données sur la persistance à long terme des anticorps suite à la vaccination avec Twinrix Adulte sont disponibles jusqu’à 20 ans après vaccination (voir rubrique "Pharmacodynamie"). Les titres en anticorps anti-VHA et anti-HBs observés après la primo-vaccination avec le vaccin combiné sont de même ordre de grandeur que ceux observés avec les vaccins monovalents. Des recommandations générales concernant la vaccination de rappel peuvent donc être proposées à partir de l’expérience acquise avec les vaccins monovalents.

3.1. Hépatite B

La nécessité d'une dose de rappel de vaccin de l'hépatite B chez les sujets sains ayant reçu une primovaccination complète n'a pas été établie. Cependant, certains programmes officiels de vaccination incluent une recommandation pour une dose de rappel du vaccin de l'hépatite B, ce qui doit être respecté.

Pour certaines catégories de sujets ou patients exposés au VHB (par exemple patients hémodialysés ou immunodéprimés), une attitude préventive doit être considérée pour assurer un niveau d'anticorps protecteur ≥10 UI/l.

3.2. Hépatite A

Il n’est pas complètement établi si les sujets immunocompétents qui ont répondu à la vaccination contre l’hépatite A auront besoin de doses de rappel, comme la protection en l’absence d’anticorps détectables peut être assurée par la mémoire immunologique. Les recommandations pour le rappel sont basées sur la supposition que des anticorps sont nécessaires pour la protection.

Dans les situations où une dose de rappel pour l’hépatite A et l’hépatite B sont désirées Twinrix Adulte peut être administré. Alternativement, les sujets primo-vaccinés avec Twinrix Adulte peuvent recevoir une dose de rappel des vaccins monovalents.

Twinrix Adulte doit être injecté par voie intramusculaire, de préférence dans la région deltoïdienne.

Exceptionnellement, le vaccin peut être administré par voie sous-cutanée chez les sujets atteints de thrombocytopénie ou présentant un risque d'hémorragies. Cependant, cette voie d'administration peut entraîner une moins bonne réponse au vaccin (voir rubrique "Mises en garde et précautions d'emploi").

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients, ou à la néomycine.

Hypersensibilité après une précédente administration de vaccins contre l'hépatite A et/ou l'hépatite B.

L'administration de Twinrix Adulte doit être reportée chez les sujets souffrant d'une maladie aiguë fébrile sévère.

Une syncope (évanouissement) peut survenir après toute vaccination, voire même avant, en particulier chez les adolescents, comme réaction psychogène à l’injection avec une aiguille. Ceci peut s’accompagner de plusieurs signes neurologiques comme un trouble transitoire de la vision, des paresthésies et des mouvements tonico-cloniques des membres durant la phase de récupération. Il est important que des mesures soient mises en place afin d’éviter des blessures en cas d’évanouissement.

Il est possible que les sujets soient en période d'incubation d'une infection par le virus de l'hépatite A ou de l'hépatite B au moment de la vaccination. dans ce cas, l'effet de la vaccination par Twinrix Adulte sur le développement de l'hépatite A ou de l'hépatite B n'est pas déterminé.

Le vaccin ne protège pas contre l'infection provoquée par les virus de l'hépatite C ou E ou par d'autres agents pathogènes connus du foie.

Twinrix Adulte n'est pas recommandé pour une prophylaxie après exposition au virus (par exemple piqûre d'aiguille de seringue).

Twinrix Adulte n'a pas été évalué chez des patients immunodéficients. Chez les sujets hémodialysés et les sujets immunodéficients, les titres en anticorps anti VHA et anti HBs protecteurs peuvent ne pas être obtenus après la primo-vaccination, aussi chez ces patients, l'administration répétée de doses de vaccin peut être nécessaire.

Il a été observé que l'obésité (définie par un IMC ≥ 30 kg/m2) diminue la réponse immunitaire des vaccins contre l'hépatite A. Il a été observé que certains facteurs diminuent la réponse immunitaire des vaccins contre l'hépatite B. Ces facteurs incluent l'âge avancé, le sexe masculin, l'obésité, le tabagisme, la voie d'administration et certaines maladies chroniques sous-jacentes. Un test sérologique devra être envisagé chez les sujets risquant de ne pas être séroprotégés après un schéma complet de vaccination par Twinrix Adulte. Des doses supplémentaires peuvent être envisagées chez les personnes ne répondant pas ou répondant moins bien à l'administration d'un schéma de vaccination.

Comme pour tout vaccin injectable, un traitement médical approprié doit être disponible immédiatement et une surveillance doit être effectuée dans le cas d'une réaction anaphylactique rare survenant après l'administration du vaccin.

Dans la mesure où une injection intradermique ou une administration intramusculaire dans le muscle fessier peuvent conduire à une moins bonne réponse au vaccin, ces voies d'administration doivent être évitées. Cependant, Twinrix Adulte peut être administré exceptionnellement par voie sous-cutanée chez les sujets atteints de thrombocytopénie ou à risque d'hémorragies, du fait des saignements chez les sujets atteints de thrombocytopénie ou à risque d'hémorragies, du fait des saignements possibles après administration intramusculaire chez ces sujets.

Twinrix Adulte ne doit en aucun cas être administré par voie intravasculaire.

Comme pour tout vaccin, il se peut qu'une réponse immunitaire protective ne soit pas obtenue chez tous les sujets vaccinés.

Ce vaccin contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est essentiellement « sans sodium ».

Traçabilité

Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biologiques, le nom et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés.

Aucune donnée sur l'administration simultanée de Twinrix Adulte avec des immunoglobulines spécifiques de l'hépatite A ou de l'hépatite B n'a été fournie. Cependant, quand les vaccins monovalents contre l'hépatite A et contre l'hépatite B étaient administrés simultanément avec des immunoglobulines spécifiques, aucune influence sur la séroconversion n'a été observée, malgré la possibilité d'une baisse des titres d’anticorps.

Bien que l'administration simultanée de Twinrix Adulte et d'autres vaccins n'ait pas été spécifiquement étudiée, aucune interaction n'est attendue si des seringues différentes et des sites d'injection séparés sont utilisés.

Une réponse adéquate à la vaccination peut ne pas être obtenue chez les sujets recevant un traitement immunosuppresseur ou les sujets immunodéficients.

L'effet de Twinrix sur la survie embryo-fœtale, périnatale et postnatale et sur le développement a été évalué chez le rat. Cette étude n'a pas montré d'effets délétères directs ou indirects sur la fertilité, la gestation, le développement embryonnaire et fœtal, la mise bas ou le développement post-natal.

L'effet de Twinrix Adulte sur la survie embryo-fœtale, périnatale et postnatale et sur le développement n'a pas été évalué de façon prospective dans les essais cliniques.

Les données sur un nombre limité de femmes enceintes vaccinées ne montrent pas d'effets indésirables de Twinrix Adulte sur la grossesse ou sur la santé du foetus/nouveau né. Bien qu'il ne soit pas attendu que l'antigène de surface du virus recombinant de l'hépatite B ait des effets indésirables sur la grossesse ou sur le foetus, il est recommandé de reporter la vaccination après l'issue de la grossesse, à moins d'un besoin urgent de protéger la mère d'une infection contre l'hépatite B.

L'information sur l'excrétion de Twinrix Adulte dans le lait maternel n'est pas connue. L'excrétion de Twinrix Adulte dans le lait n'a pas été étudiée chez l'animal. La décision d'interrompre ou non l'allaitement, ou bien de ne pas administrer Twinrix Adulte, doit être prise en prenant en compte le bénéfice pour l'enfant de l'allaitement et le bénéfice pour la mère de la vaccination par Twinrix Adulte.

1. Résumé des effets indésirables

1.1. Résumé du profil de sécurité

Le profil de tolérance présenté ci-dessous est basé sur une analyse poolée des événements par dose chez plus de 6 000 sujets ayant reçu soit le schéma d’administration standard à 0, 1 et 6 mois
(n=5 683), soit le schéma d’administration accéléré à 0, 7 et 21 jours (n=320). Suite à l’administration de Twinrix Adulte selon le schéma standard à 0, 1 et 6 mois, les effets indésirables les plus souvent rapportés sont une douleur et une rougeur à une fréquence par dose de respectivement 37,6 % et 17,0 %.

Dans les deux études cliniques où Twinrix Adulte était administré selon le schéma 0, 7 et 21 jours, les symptômes généraux et locaux sollicités ont tous été rapportés avec les mêmes fréquences que celles définies ci-dessous. Après une quatrième dose administrée au mois 12, l’incidence des événements indésirables systémiques et locaux était comparable à celle observée après la vaccination à 0, 7 et 21 jours.

Dans des études comparatives, la fréquence des événements indésirables sollicités au décours d’une vaccination avec Twinrix Adulte n'est pas différente de la fréquence des événements indésirables sollicités au décours de l’administration des vaccins monovalents.

1.2. Liste des effets indésirables

Les fréquences sont définies comme :

• très fréquent (≥ 1/10) ;
• fréquent (≥ 1/100 et <1/10) ;
• peu fréquent (≥ 1/1 000 et < 1/100) ;
• rare (≥ 1/10 000 et < 1/1 000) ;
• très rare (<1/10 000).

1.2.1. Observés lors des essais cliniques

Infections et infestations

• Peu fréquent : infections des voies respiratoires hautes.

Affections hématologiques et du système lymphatique

• Rare : lymphadénopathie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

• Rare : perte d'appétit.

Affections du système nerveux

• Très fréquent : céphalées.
• Peu fréquent : sensations vertigineuses.
• Rare : hypoesthésies, paresthésies.

Affections vasculaires

• Rare : hypotension.

Affections gastro-intestinales

• Fréquent : symptômes gastro-intestinaux, diarrhée, nausées.
• Peu fréquent : vomissements, douleurs abdominales *.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

• Rare : éruption cutanée, prurit.
• Très rare : urticaire.

Affections musculosquelettiques et systémiques

• Peu fréquent : myalgie.
• Rare : arthralgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

• Très fréquent : douleur et rougeur au site d'injection, fatigue.
• Fréquent : gonflement au site d'injection, réactions au site d'injection (comme hématome, prurit et ecchymose), malaise.
• Peu fréquent : fièvre ( ≥ 37,5 °C).
• Rare : symptômes pseudo-grippaux, frissons.

1.2.2. Observés lors de la surveillance post-commercialisation

Les réactions indésirables ci-dessous ont été rapportées avec Twinrix (adulte et enfant) ou avec le vaccin GlaxoSmithKline monovalent contre l'hépatite A ou B :

Infections et infestations

• Méningite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

• Thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique.

Affections du système immunitaire

• Anaphylaxie, réactions allergiques incluant des réactions anaphylactoïdes et pseudo maladie sérique.

Affections du système nerveux

• Encéphalite, encéphalopathie, névrite, neuropathie, paralysie, convulsions.

Affections vasculaires

• Vascularite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

• Œdème de Quincke, lichen plan, érythème polymorphe.

Affections musculosquelettiques et systémiques

• Arthrite, faiblesse musculaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

• Douleur immédiate au site d'injection.

Suite à une large utilisation des vaccins monovalents contre l'hépatite A et/ou l'hépatite B, les événements indésirables suivants ont également été rapportés en association temporelle avec la vaccination :

Affections du système nerveux

• Sclérose en plaques, myélite, paralysie faciale, polynévrite telle que syndrome de Guillain-Barré (avec paralysie ascendante), névrite optique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

• Picotements et sensation de brûlure.

Investigations

• Anomalies des tests fonctionnels hépatiques.

2. Effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines

Twinrix Adulte n’a aucun effet ou qu’un effet négligeable sur l’aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

3. Surdosage

Des cas de surdosage ont été rapportés pendant la surveillance post-commercialisation. Les événements indésirables rapportés après surdosage ont été similaires à ceux rapportés après administration d’une dose usuelle de vaccin.

4. Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés après autorisation du médicament est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé déclarent tout effet indésirable suspecté via le système national de déclaration : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) et réseau des Centres Régionaux de Pharmacovigilance - Site internet :www.signalement-sante.gouv.fr.

Classe pharmacothérapeutique : vaccin contre les hépatites.

Code ATC : J07BC20.

Twinrix Adulte est un vaccin combiné obtenu par mélange de préparations, d'une part du virus de l'hépatite A purifié et inactivé (VHA), d'autre part de l'antigène de surface de l'hépatite B purifié (AgHBs) adsorbés séparément sur de l'hydroxyde d'aluminium et du phosphate d'aluminium. Le virus VHA est cultivé sur cellules humaines diploïdes MRC5. L'AgHBs est produit par culture sur levures génétiquement modifiées dans un milieu sélectif.

Twinrix Adulte confère une immunité contre les infections par le virus de l'hépatite A et par le virus de l'hépatite B, ceci en induisant la production d'anticorps spécifiques anti-VHA et anti-HBs.

La protection contre l'hépatite A et contre l'hépatite B apparaît en 2 à 4 semaines. Dans les études cliniques, les anticorps sanguins spécifiques contre l'hépatite A sont observés chez environ 94 % des adultes un mois après la première injection et chez 100 % un mois après la troisième dose (7ème mois). Les anticorps sanguins spécifiques contre l'hépatite B sont observés chez 70 % des adultes après la première injection et chez environ 99 % après la troisième dose.

Le schéma de primovaccination à 0, 7, 21 jours suivi d’un rappel à 12 mois doit être utilisé dans des circonstances exceptionnelles chez l’adulte. Dans un essai clinique où Twinrix Adulte était administré selon ce schéma, 82 % et 85 % des sujets vaccinés avaient des taux séroprotecteurs d’anticorps anti-HBs, respectivement 1 et 5 semaines après la troisième dose (c’est à dire 1 mois et 2 mois après la première dose). Les taux de séroprotection contre l’hépatite B atteignaient 95,1 %, 3 mois après la première dose.

Les taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA étaient de 100 %, 99,5 % et 100 %, à 1 mois, 2 mois et 3 mois après la première dose. Un mois après la quatrième dose, tous les sujets vaccinés montraient des taux séroprotecteurs d’anticorps anti-HBs et étaient séropositifs pour les anticorps anti-VHA.

Dans une étude clinique menée chez des sujets âgés de plus de 40 ans, le taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA et le taux de séroprotection contre l’hépatite B de Twinrix adulte avec un schéma 0, 1, 6 mois ont été comparés aux taux de séropositivité et de séroprotection des vaccins monovalents hépatites A et B administrés dans chaque bras.

Le taux de séroprotection contre l’hépatite B après l’administration de Twinrix Adulte était de 92 % et 56 % respectivement à 7 et 48 mois, versus 80 % et 43 % après 20 μg du vaccin hépatite B monovalent de GlaxoSmithKline Biologicals, et 71 % et 31 % après 10 μg d’un autre vaccin hépatite B monovalent autorisé. Cependant, les concentrations en anticorps anti-HBs diminuaient lorsque l’âge et l’indice de masse corporelle augmentaient; elles étaient également plus basses chez les sujets de sexe masculin comparées au sexe féminin.

Le taux de séropositivité pour les anticorps anti-VHA après administration de Twinrix Adulte était de 97% aussi bien à 7 qu’à 48 mois versus 99% et 93% avec le vaccin hépatite A monovalent de GlaxoSmithKline Biologicals, et 99% et 97% avec un autre vaccin hépatite A monovalent autorisé. Des sujets ont reçu une dose supplémentaire du (ou des) même(s) vaccin(s) 48 mois après la primo- vaccination. Un mois après cette dose, 95% des sujets vaccinés avec Twinrix Adulte avaient atteint un taux séroprotecteur d’anticorps anti-HBs (≥ 10 mUI/mL).

Dans deux études cliniques à long terme chez des adultes âgés de 17 à 43 ans, 18 et 25 sujets avaient respectivement des données analysables 20 ans après une primo-vaccination avec Twinrix Adulte. Les taux de séropositivité en anticorps anti-VHA étaient respectivement de 100% et 96%. Les taux de séroprotection contre l’hépatite B étaient respectivement de 94% et 92%.

Durée de conservation : 3 ans.

A conserver au réfrigérateur (2 °C et 8 °C).

Ne pas congeler.

A conserver dans l'emballage extérieur d'origine à l'abri de la lumière.

Durant le stockage, un dépôt blanc avec un surnageant limpide peut être observé.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Le vaccin doit être remis en suspension avant utilisation. Une fois remis en suspension, le vaccin présente une apparence trouble blanche homogène.

Remettre le vaccin en suspension afin d’obtenir une suspension trouble blanche homogène

Le vaccin doit être remis en suspension en respectant les étapes suivantes :

1. Tenez fermement la seringue en position verticale dans votre main.
2. Secouer la seringue en la retournant, puis en la remettant dans sa position initiale.
3. Répéter ce geste énergiquement pendant au moins 15 secondes.
4. Procédez à une nouvelle inspection du vaccin :

• si le vaccin prend l’apparence d’une suspension trouble blanche homogène, il est prêt à l’emploi – l'apparence de la suspension ne doit pas être limpide ;
• si le vaccin ne prend toujours pas l’apparence d’une suspension trouble blanche homogène – retournez-le puis remettez-le dans sa position initiale pendant au moins 15 autres secondes – puis inspectez à nouveau le résultat obtenu.

Le vaccin doit être inspecté visuellement pour mettre en évidence la présence de toute particule étrangère et/ou une apparence physique anormale avant administration. Dans l’un ou l’autre de ces cas, n'administrez pas le vaccin.

Instructions d’utilisation de la seringue préremplie après remise en suspension

• Tenir la seringue par le corps de la seringue et non par le piston.
• Dévisser l’embout protecteur de la seringue en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d’une montre.

• Pour fixer l’aiguille, connecter l’embase de l’aiguille sur l’adaptateur Luer Lock et tourner d’un quart de tour dans le sens des aiguilles d’une montre jusqu’à sentir un blocage.
• Ne pas tirer le piston en dehors du corps de la seringue. Si cela se produit, ne pas administrer le vaccin.

L'administration du vaccin doit être consignée par le médecin sur le carnet de vaccination ou de santé avec le numéro de lot. Il peut aussi être inscrit par le patient ou son médecin sur un carnet de vaccination numérique (version grand public ou professionnelle).

Instructions d’élimination

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Données de sécurité pré clinique

Les données non-cliniques obtenues aux cours d'études de sécurité générale ne révèlent aucun danger spécifique pour l'homme.

Prix libre, médicament non remboursable.

Cette présentation est agréée aux collectivités.